Tiefe mutationales Scannen des Rezeptorbindungsdomänen von SARS-CoV-2 enthüllt Einschränkungen bei Faltung und ACE2-Bindung

Die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des Spike-Glykoproteins von SARS-CoV-2 mediiert die virale Anheftung an den ACE2-Rezeptor und ist ein wesentlicher Bestimmungsfaktor für das Wirtsspektrum und ein dominantes Ziel für neutralisierende Antikörper. Hier messen wir experimentell, wie alle Aminosäuremutationen der RBD den Ausdruck des gefalteten Proteins und seine Affinität zu ACE2 beeinflussen. Die meisten Mutationen sind schädlich für den RBD-Ausdruck und die ACE2-Bindung, und wir identifizieren eingeschränkte Bereiche auf der Oberfläche der RBD, die wünschenswerte Ziele für Impfstoffe und antikörperbasierte Therapeutika sein könnten. Aber eine beträchtliche Anzahl von Mutationen wird gut toleriert oder verbessert sogar die ACE2-Bindung, einschließlich bei ACE2-Schnittstellen-Resten, die zwischen SARS-verwandten Coronaviren variieren. Wir finden jedoch keine Hinweise darauf, dass diese ACE2-affinitätssteigernden Mutationen in den aktuellen SARS-CoV-2-Pandemiegenomen selektiert wurden. Wir präsentieren eine interaktive Visualisierung und eine offene Analyse-Pipeline, um die Nutzung unseres Datensatzes für Impfstoffdesign und funktionale Annotation von während der viralen Überwachung beobachteten Mutationen zu erleichtern.