Radicicol führt zur selektiven Depletion von Raf-Kinase und stört den aktivierten K-Ras-Abwehrsignalweg

Die Aktivierung von Ras führt zur konstitutiven Aktivierung einer nachgeschalteten Phosphorylierungskaskade, die aus Raf-1, mitogenaktivierter Proteinkinase (MAPK) Kinase und MAPK besteht. Wir haben einen auf Hefe basierenden Test entwickelt, bei dem der durch das Mating-Pheromon von Saccharomyces cerevisiae induzierte MAPK-Weg von der Koexpression von K-Ras und Raf-1 abhängt. Radicicol, ein antifungales Antibiotikum, wurde gefunden, die in Hefe wiederhergestellte K-ras-Signalgebung zu hemmen. In K-ras-transformierten, rätlichen Epithel- und K-ras-aktivierten, menschlichen Pankreaskarzinomzelllinien hemmte Radicicol die von K-Ras induzierte Hyperphosphorylierung von Erk2. Darüber hinaus war der Raf-Kinase-Spiegel in radicicol-behandelten Zellen signifikant verringert, während die Spiegel von K-Ras und MAPK unverändert blieben. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Radicicol den K-Ras-aktivierten Signalweg stört, indem es selektiv die Raf-Kinase depletion und erhöhen die Möglichkeit, dass die pharmakologische Destabilisierung der Raf-Kinase ein neuer und leistungsstarker Ansatz zur Behandlung von K-ras-aktivierten menschlichen Krebserkrankungen sein könnte.