Transdifferenzierung von Glioblastomzellen in vaskuläre Endothelzellen

Glioblastom (GBM) ist der bösartigste Hirntumor und ist hochgradig resistent gegen intensive Kombinationstherapien und anti-VEGF-Therapien. Um den Resistenzmechanismus gegen die anti-VEGF-Therapie zu bewerten, untersuchten wir die Gefäße von GBMs in Tumoren, die durch die Transduktion von p53(+/-) heterozygoten Mäusen mit lentiviralen Vektoren, die Onkogene und den Marker GFP im Hippocampus von GFAP-Cre-Rekombinase (Cre) Mäusen enthielten, induziert wurden. Wir waren überrascht, GFP(+) vaskuläre Endothelzellen (ECs) zu beobachten. Die Transplantation von Maus-GBM-Zellen zeigte, dass die tumorabgeleiteten Endothelzellen (TDECs) von tumorinitiierenden Zellen stammten und nicht das Ergebnis einer Zellfusion von ECs und Tumorzellen waren. Ein in vitro-Differenzierungsassay deuten darauf hin, dass Hypoxie ein wichtiger Faktor bei der Differenzierung von Tumorzellen zu ECs ist und unabhängig von VEGF ist. Die TDEC-Bildung war nicht nur resistent gegenüber einem anti-VEGF-Rezeptor-Inhibitor in Maus-GBMs, sondern führte auch zu einer Zunahme ihrer Häufigkeit. Ein Xenograft-Modell von menschlichen GBM-Sphären aus klinischen Proben und direkten klinischen Proben von Patienten mit GBM zeigte ebenfalls die Anwesenheit von TDECs. Wir schlagen vor, dass die TDEC ein wichtiger Akteur bei der Resistenz gegen die anti-VEGF-Therapie ist und daher ein potenzielles Ziel für die GBM-Therapie darstellt.