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Das Alpha-Synuclein (SNCA)-Gen wird mit der Entwicklung seltener Formen der familiären Parkinson-Krankheit (PD) in Verbindung gebracht. Kürzlich wurde gezeigt, dass eine Erhöhung der SNCA-Kopienanzahl zu erhöhten Spiegeln von wildtypischem SNCA-mRNA und Protein führt und ausreicht, um die familiäre PD mit frühem Beginn zu verursachen. Eine kritische Frage zur molekularen Pathogenese der PD ist, welche Rolle das SNCA-Gen bei sporadischer PD spielt, falls überhaupt. Die Expansion von SNCA-Rep1, einem upstream, polymorphen Mikrosatelliten des SNCA-Gens, ist mit einem erhöhten Risiko für sporadische PD assoziiert. Ob SNCA-Rep1 der kausale Marker ist und der zugrunde liegende Mechanismus, durch den sein Effekt vermittelt wird, bleibt jedoch unklar. Wir berichten hier über die Effekte von drei verschiedenen SNCA-Rep1-Varianten in den Gehirnen von 72 transgenen Mäusen für das gesamte menschliche SNCA-Locus. Die menschlichen SNCA-mRNA- und Proteinspiegel waren in Homozygoten für das erweiterte, PD-risikobehaftete Allel im Vergleich zu Homozygoten für das kürzere, schützende Allel um das 1,7- bzw. 1,25-Fache erhöht. Bei der Anpassung an die gesamte SNCA-Proteinkonzentration (endogenes Maus- und transgenes humanes Protein), die in jedem Gehirn exprimiert wird, trug das erweiterte Risikogen 2,6-mal mehr zur SNCA-Steady-State-Konzentration bei als das kürzere Allel. Darüber hinaus führte die gezielte Deletion von Rep1 zu den niedrigsten menschlichen SNCA-mRNA- und Proteinkonzentrationen im murinen Gehirn. Im Gegensatz dazu wurde der Rep1-Effekt nicht in Blutlysaten derselben Mäuse beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass Rep1 die Expression des menschlichen SNCA reguliert, indem es die Transkription im adulten Nervensystem verstärkt, und deuten darauf hin, dass Homozygotie für das erweiterte Rep1-Allel Locus-Vervielfältigung nachahmen könnte, was das Risiko für PD erhöht.
Cronin et al. (Thu,) untersuchten diese Frage.