Heparanase-verstärktes Abspalten von Syndecan-1 durch Myelomzellen fördert die Endothelinvasion und Angiogenese

Heparanase erhöht das Abspalten von Syndecan-1 (CD138), und hohe Konzentrationen von Heparanase und abgespaltenem Syndecan-1 in der Tumormikroumgebung sind mit erhöhter Angiogenese und schlechter Prognose bei Myelomen und anderen Krebserkrankungen assoziiert. Um zu untersuchen, wie die Heparanase/Syndecan-1-Achse die Angiogenese reguliert, verwendeten wir Myelomzellen, die entweder hohe oder niedrige Heparanase-Level exprimieren, und untersuchten deren Einfluss auf die Endothelzellinvasion und Angiogenese. Das Medium, das von Heparanase-hohen Zellen konditioniert wurde, steigerte signifikant die Endothelinvasion in vitro im Vergleich zu dem Medium von Heparanase-niedrigen Zellen. Die stimulierende Aktivität ließ sich auf erhöhte Konzentrationen von vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) und Syndecan-1 im Medium zurückführen. Wir entdeckten, dass die Heparansulfatkette von Syndecan-1 VEGF einfing und auch den Syndecan-1/VEGF-Komplex an die extrazelluläre Matrix anheftete, wo er dann die Endothelinvasion stimulierte. Neben seinen Heparansulfatkettchen war auch das Kernprotein von Syndecan-1 erforderlich, da die Endothelinvasion durch die Zugabe von Synstatin, einem Peptid-Mimikum der integrinaktivierenden Region auf dem Syndecan-1-Kernprotein, blockiert wurde. Diese Ergebnisse offenbaren einen neuartigen mechanistischen Weg, der durch die Heparanase-Expression in Myelomzellen getrieben wird und bei dem erhöhte Konzentrationen von VEGF und abgespaltenem Syndecan-1 matrixverankerte Komplexe bilden, die zusammen Integrin- und VEGF-Rezeptoren auf benachbarten Endothelzellen aktivieren und dadurch die Tumorangiogenese stimulieren.