Molekulare Grundlagen für die Diskriminierung repressiver Methyl-Lysin-Marken in Histon H3 durch Polycomb- und HP1-Chromodomänen

An dem Histon H3-Tail sind Lys 9 und Lys 27 beide Methylierungsstellen, die mit epigenetischer Repression assoziiert sind und innerhalb eines hoch verwandten Sequenzmotivs ARKS liegen. Hier zeigen wir, dass die Chromodomänen-Proteine Polycomb (Pc) und HP1 (Heterochromatin-Protein 1) hochdiskriminierend für die Bindung an diese Stellen in vivo und in vitro sind. In Drosophila S2-Zellen und auf polytenen Chromosomen sind Methyl-Lys 27 und Pc beide von Bereichen ausgeschlossen, die angereichert sind mit Methyl-Lys 9 und HP1. Der Austausch der Chromodomänenregionen von Pc und HP1 reicht aus, um die nukleären Lokalisationmuster dieser Faktoren zu wechseln, was auf eine Rolle ihrer Chromodomänen sowohl bei der Bindung an Zielstellen als auch bei der Diskriminierung hinweist. Um die molekularen Grundlagen der Auswahl von Methyl-Lysin-Bindungsstellen besser zu verstehen, haben wir die Struktur der Pc-Chromodomäne in komplexer Form mit einem H3-Peptid, das Trimethyl-Lys 27 trägt, mit unserer zuvor bestimmten Struktur der HP1-Chromodomäne in komplexer Form mit einem H3-Peptid, das Trimethyl-Lys 9 trägt, verglichen. Die Pc-Chromodomäne unterscheidet ihr Methylierungsziel am H3-Tail durch eine erweiterte Erkennungsfläche, die fünf zusätzliche Reste vor dem ARKS-Motiv bindet.