TSC22D4 interagiert mit Akt1 zur Regulierung des Glukosestoffwechsels

Maladaptives Insulinsignal ist ein zentrales Merkmal in der Pathogenese schwerer Stoffwechselstörungen, einschließlich Fettleibigkeit und Diabetes. Die Verbesserung der Insulinempfindlichkeit stellt ein Hauptziel in der Behandlung von Patienten dar, die von Diabetes betroffen sind. Hier identifizieren wir den durch den transformierenden Wachstumsfaktor-β1 stimulierten Klon 22 D4 (TSC22D4) als neuen Interaktionspartner für die Proteinkinase B/Akt1, einen kritischen Mediator des Insulin/Phosphatidylinositol 3-Kinase-Signalwegs. Während Energiemangel und oxidativer Stress die TSC22D4-Akt1-Interaktion fördern, beeinträchtigt die Wiederernährung von Mäusen oder die Exposition von Zellen gegenüber Glukose und Insulin diese Interaktion, die auf einem intrinsisch ungeordneten Bereich (D2-Domäne) innerhalb von TSC22D4 basiert. Funktionell reduziert die Interaktion mit TSC22D4 die basale Phosphorylierung von Akt und dessen nachgeschalteten Zielen während des Fastens, wodurch die Insulinempfindlichkeit gefördert wird. Genetische, leberspezifische Rekonstitutionsexperimente bei Mäusen zeigen, dass die Interaktion zwischen TSC22D4 und Akt1 die Glukoseverwertung und die Insulinempfindlichkeit verbessert. Insgesamt postulieren unsere Ergebnisse ein Modell, wonach TSC22D4 als Umweltsensor agiert und mit Akt1 interagiert, um das Insulinsignal und den Glukosestoffwechsel zu regulieren.