Kombinatorielle Tau-Pseudophosphorylierung

Tau ist ein mehrfach phosphoryliertes Protein, das für die Entwicklung und Erhaltung des Nervensystems unerlässlich ist. Fehler in der Tau-Funktion stehen im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit und verwandten Demenzen. Eine umfangreiche Literatur hat zu der weit verbreiteten Auffassung geführt, dass abnorme Tau-Hyperphosphorylierung zentral für diese Erkrankungen ist. Leider bleibt unser mechanistisches Verständnis der funktionalen Effekte der kombinatorischen Tau-Phosphorylierung minimal. Hier haben wir vier einzeln pseudophosphorylierte Tau-Proteine (an Thr(231), Ser(262), Ser(396) und Ser(404)) und vier doppelt pseudophosphorylierte Tau-Proteine unter Verwendung der gleichen Stellen erzeugt. Jede Tau-Präparation wurde auf ihre Fähigkeit hin untersucht, die Mikrotubulus-Assemblierung zu fördern und die dynamische Instabilität von Mikrotubuli in vitro zu regulieren. Alle vier einzeln pseudophosphorylierten Tau-Proteine zeigten Verlust der Funktionseffekte. Im markanten Gegensatz zur Erwartung, dass doppelt pseudophosphoryliertes Tau weniger funktional sein würde als eines der entsprechenden einzeln pseudophosphorylierten Formen, wiesen alle doppelt pseudophosphorylierten Tau-Proteine eine erhöhte Mikrotubulus-Assemblierungsaktivität auf und waren wirksamer bei der Regulierung der dynamischen Instabilität als ihre beeinträchtigten einzeln pseudophosphorylierten Gegenstücke. Somit waren die Effekte mehrerer Pseudophosphorylierungen nicht einfach die Summe der Effekte der einzelnen Pseudophosphorylierungen; vielmehr standen sie im Allgemeinen im Widerspruch zu den Effekten von einzeln pseudophosphoryliertem Tau. Darüber hinaus funktionierten die vier einzeln pseudophosphorylierten Tau-Proteine trotz der unterschiedlichen Pseudophosphorylierungsstellen oft ähnlich, ebenso wie die vier doppelt pseudophosphorylierten Proteine. Diese Daten führen uns dazu, die konventionelle Sichtweise der kombinatorischen Phosphorylierung in normalem und pathologischem Tau-Handeln neu zu bewerten. Sie könnten auch für die Frage der kombinatorischen Phosphorylierung als allgemeinem Regulationsmechanismus von Bedeutung sein.