Interaktion von Endotoxinen und Makrophagen: posttranslationaler Regulationsmechanismus der Tumornekrosefaktorexpression.

Thioglycollat-initiierte murine Peritonealmakrophagen produzieren signifikante Mengen von TNF 2 bis 4 Stunden nach der Induktion mit bakteriellen Endotoxinen, LPS. Allerdings sind Makrophagen, die einem zweiten LPS-Reiz ausgesetzt sind, refraktär und die Menge an TNF, die in diesen Überständen nachgewiesen wird, ist um das 10- bis 50-fache reduziert. Der Erwerb des refraktären Zustands in vitro oder in vivo erfordert die kontinuierliche Anwesenheit von LPS für mindestens 6 bis 8 Stunden, ist nach 20 Stunden optimal und reversibel. Refraktäre Makrophagen, die zusätzlich 48 Stunden in Abwesenheit von LPS inkubiert wurden, produzieren signifikante Mengen von TNF nach erneutem Kontakt mit Endotoxin. Obwohl LPS-refraktäre Makrophagen kein TNF als Antwort auf eine sekundäre Endotoxinherausforderung freisetzen, zeigen Riboprobe-Ribonuklease-Schutzassays eine Amplifikation der TNF-Nachricht, was darauf hindeutet, dass post-transkriptionale Ereignisse an der Regulation der TNF-Produktion in Endotoxin-refraktären Makrophagen beteiligt sind. Immunpräzipitationsstudien zeigten die Anhäufung des 26-kDa TNF-Vorläufers in Lysaten refraktärer Makrophagen, was einen posttranslationalen Regulierungsprozess demonstriert. Obwohl LPS-refraktäre Makrophagen kein TNF als Antwort auf einen zweiten LPS-Reiz freisetzen, führt die Phagozytose von Zymosan durch diese Zellen zur Freisetzung signifikanter Mengen von TNF. Darüber hinaus zeigen LPS-refraktäre Makrophagen keine Reduktion anderer Effektorfunktionen, einschließlich Fc-vermittelter Erythrophagocytose. Daher ist der LPS-refraktive Zustand ein metabolisch abhängiger posttranslationaler Regulationsprozess, der eine kontinuierliche LPS-Exposition erfordert, spezifisch ist, welche Makrophagen-Effektorfunktionen gehemmt werden, und reversibel ist mit weiterer Inkubation oder durch nicht LPS-bezogene Reize.