BACE2, ein β-Sekretase-Homolog, schneidet an der β-Stelle und innerhalb des Amyloid-β-Bereichs des Amyloid-β-Vorläuferproteins

Die Produktion des Amyloid-beta-Proteins (Abeta) wird durch eine Beta-Sekretase eingeleitet, die das Abeta-Vorläuferprotein (APP) am N-Terminus von Abeta (der beta-Stelle) spaltet. Ein kürzlich identifiziertes Aspartyl-Protease, BACE, schneidet an der beta-Stelle und an Residuum 11 innerhalb des Abeta-Bereichs von APP. Hier zeigen wir, dass BACE2, ein BACE-Homolog, an der beta-Stelle und effizienter an einer anderen Stelle innerhalb von Abeta schneidet. Die flämische missense Mutation von APP, die mit einer Form der familiären Alzheimer-Krankheit in Verbindung steht, befindet sich neben dieser letzten Stelle und erhöht die Abeta-Produktion von BACE2 erheblich, jedoch nicht von BACE. BACE und BACE2 reagieren identisch auf konservative beta-Stellen-Mutationen, und die Veränderung eines gemeinsamen aktiven Stellen-Arginine hemmt die beta-Stellen-Spaltung, jedoch nicht die Spaltung innerhalb von Abeta durch beide Enzyme. Diese Daten legen nahe, dass BACE2 zur Abeta-Produktion bei Individuen mit der flämischen Mutation beiträgt und dass eine selektive Hemmung dieser hochgradig ähnlichen Proteasen machbar und therapeutisch vorteilhaft sein könnte.