Wildtyp-p53-Protein verstärkt die durch APR-246 induzierte Zytotoxizität bei akuter myeloischer Leukämie und normalen hämatopoetischen Stamm-/Progenitorzellen

APR-246 (Eprenetapopt) ist ein kleines Molekül, das die Aktivität von dysfunktionalen p53-Proteinen wiederherstellt, die durch Missense-Mutationen verursacht werden, die den DNA-Bindungsbereich betreffen. Neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass APR-246 auch den Zelltod in Krebszellen induzieren kann, die das Wildtyp (WT) TP53 tragen. Hier wollten wir die Auswirkungen von APR-246 auf das Überleben von Zellen der akuten myeloischen Leukämie (AML) mithilfe isogener Molm13-Zellen bestimmen, die WT TP53, eine Missense-Mutation von TP53R175H oder eine biallelische Deletion von TP53 (TP53−/−) aufweisen. Unsere Ergebnisse zeigten, dass Molm13 TP53−/−-Zellen signifikant widerstandsfähiger gegen den durch APR-246 induzierten Zelltod waren als ihre Molm13 TP53R175H/− Mutanten und Molm13 TP53+/+ Gegenstücke. Darüber hinaus reduzierte der Knockdown von TP53 signifikant die durch APR-246 induzierte Zytotoxizität in zwei TP53 WT AML-Zelllinien (MV4-11 und OCI-AML2). Außerdem verringerte APR-246 erheblich die Klonogenität von TP53 WT hämatopoetischen Stamm-/Progenitorzellen (HSPCs), die aus Menschen und Mäusen isoliert wurden. Im Kontrast dazu erhöhte der biallelische Verlust von TP53, jedoch nicht die TP53 Missense-Mutation, signifikant die Resistenz von Maus-HSPCs gegenüber APR-246. Mechanistisch verringerte der Verlust funktioneller p53-Proteine in Molm13- und MV4-11-Zellen die intrinsische Apoptose und beeinträchtigte die Produktion von zellulären reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die durch APR-246 induziert wurden. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass in mindestens einer Teilmenge von AML-Zelllinien und normalen HSPCs die durch APR-246 induzierte ROS-Produktion und Zytotoxizität in Anwesenheit von WT p53-Proteinen verstärkt wird.