Transkriptionale Heterogenität von Oligodendrozyten: Molekulare Basis der Vielfalt über Entwicklung, Gehirnregionen und neurologische Erkrankungen

Oligodendrozyten (OLs) sind spezialisierte Gliazellen, die für die Bildung und Aufrechterhaltung der Myelinschicht im zentralen Nervensystem (ZNS) unerlässlich sind. Historisch wurden OLs als funktionell homogene Population betrachtet. Allerdings haben der Auftritt und die weitverbreitete Anwendung von Einzelzell- und Einzelkern-RNA-Sequenzierungstechnologien (scRNA-seq/snRNA-seq) seit 2015 eine substanziell transkriptionale Heterogenität offenbart, die je nach Entwicklungsstufe, anatomischer Region und Krankheitszustand variiert. In diesem Review haben wir die aktuellen Fortschritte im Verständnis der OL-Heterogenität synthetisiert. Neun OL-Zellklassen wurden im menschlichen somatosensorischen Kortex und der hippocampalen CA1-Region identifiziert; später wurden 13 unterschiedliche Subpopulationen über zehn ZNS-Regionen hinweg identifiziert. Zudem charakterisierten wir krankheitsassoziierte Oligodendrozyten (DAOs)/krankheitsassoziierte Oligodendrozyten-Linien (DOLs), die in verschiedenen neurologischen Erkrankungen identifiziert wurden, einschließlich Multipler Sklerose (MS), Alzheimer-Krankheit (AD) und Rückenmarksverletzung, mit Fokus auf ihre molekularen Marker, räumliche Verteilung und pathophysiologischen Rollen. Wir fassten wichtige transkriptionale Regelnetzwerke zusammen, die der DAO-Induktion zugrunde liegen, einschließlich der Familie der Signaltransduktoren und Transkriptionsaktivatoren (STAT)/Interferon-regulierenden Faktoren (IRF), der Yin-Yang 1 (YY1)/nukleären Faktor kappa B (NF-κB)-Achse und des SOX9/SOX10-Regulationssystems. Die Nützlichkeit regionsspezifischer Gehirnanalysen mithilfe von spatial transcriptomics (ST) in Verbindung mit diesen Ansätzen wurde ebenfalls erörtert. Schließlich haben wir die Auswirkungen der Patientenstratifizierung im Hinblick auf die Reaktionsmuster von weißen Substanz-Gliacellen zusammengestellt, die aus großangelegten snRNA-seq-Analysen von Patienten mit progressiver MS abgeleitet wurden. Unsere Synthese zeigt, dass Oligodendrozyten aus mehreren unterschiedlichen Subtypen bestehen, die sich über Entwicklung, Gehirnregionen und Krankheitszustände unterscheiden. In pathologischen Zuständen nehmen sie spezifische krankheitsassoziierte Programme an, die kontextabhängige Reaktionen widerspiegeln und möglicherweise den Krankheitsverlauf und die Reparatur beeinflussen. Diese Arbeit liefert einen Rahmen für das Verständnis, wie die Diversität der Oligodendrozyten zur neurologischen Erkrankung beiträgt und möglicherweise die Entwicklung gezielter Remyelinisierungstherapien unterstützt.