Redundante Cyclin-Überexpression und Genamplifikation in Brustkrebszellen.

Cycline sind Hauptregulatoren des Zellzyklus und zentral für die Kontrolle wichtiger Kontrollpunkte in eukaryotischen Zellen. Die abweichenden Expressionsmuster von zwei Cyclinen (d.h. Cycline A und D1) wurden in einigen Krebsarten beobachtet, was darauf hindeutet, dass sie möglicherweise am Verlust der Wachstumsregulation beteiligt sind. Dennoch gibt es trotz dieser gelegentlichen Veränderungen, die nur zwei Cycline betreffen, keine klaren Verbindungen zwischen allgemeinen Störungen anderer Cycline oder deren abhängigen Kinasen in einem einzigen Tumortyp. Wir haben eine allgemeine Cyclin-Überexpression in 3 von 3 Brusttumorgewebe-Proben festgestellt. Darüber hinaus haben wir unter Verwendung von proliferierenden normalen und menschlichen Tumor-Brustzellen als Modellsystem eine Reihe von Änderungen in der Cyclin-Expression beobachtet: (i) eine 8-fache Amplifikation des Cyclin E-Gens in einer Tumorzelle, eine 64-fache Überexpression seiner mRNA und eine veränderte Expression seines Proteins; (ii) gestörte Expression des Cyclin E-Proteins in allen (10 von 10) untersuchten Tumorzelllinien; (iii) erhöhte Stabilität der Cyclin-mRNA, was zu (iv) allgemeiner Überexpression von RNAs und Proteinen für Cycline A und B und CDC2 in 9 von 10 Tumorliniens führte und (v) gestörte Reihenfolge des Auftretens von Cyclinen in synchronisierten Tumor- vs. normalen Zellen, wobei mitotische Cycline vor G1-Cyclinen erscheinen. Diese mehrfachen allgemeinen Störungen in der Cyclin-Expression in menschlichen Brustkrebszellen liefern Beweise für den Zusammenhang zwischen abweichender Cyclin-Expression und Tumorentstehung.