Orale Toleranz: Therapeutische Implikationen für Autoimmunerkrankungen

Die orale Toleranz wird klassisch als die Unterdrückung von Immunantworten auf Antigene (Ag) definiert, die zuvor oral verabreicht wurden. Mehrere Mechanismen der Toleranz werden durch orale Ag induziert. Niedrige Dosen begünstigen die aktive Unterdrückung, während höhere Dosen klonale Anergie/Löschung begünstigen. Orale Ag induziert Th2 (IL-4/IL-10) und Th3 (TGF-beta) regulatorische T-Zellen (Tregs) sowie CD4+CD25+ regulatorische Zellen und LAP+T-Zellen. Die Induktion der oralen Toleranz wird durch IL-4, IL-10, Anti-IL-12, TGF-beta, das Cholera-Toxin B-Untereinheit (CTB), Flt-3-Ligand, Anti-CD40-Ligand und kontinuierliche Verabreichung von Ag verstärkt. Neben der oralen Toleranz hat sich auch die nasale Toleranz als wirksam bei der Unterdrückung entzündlicher Zustände erwiesen, mit dem Vorteil eines geringeren Dosenbedarfs. Die orale und nasale Toleranz unterdrücken mehrere Tiermodelle von Autoimmunerkrankungen, einschließlich experimenteller allergischer Enzephalomyelitis (EAE), Uveitis, Thyreoiditis, Myasthenie, Arthritis und Diabetes bei der nicht-fettleibigen diabetischen (NOD) Maus, sowie nicht-autoimmunen Erkrankungen wie Asthma, Atherosklerose, Kolitis und Schlaganfall. Die orale Toleranz wurde bei menschlichen Autoimmunerkrankungen getestet, darunter MS, Arthritis, Uveitis und Diabetes sowie bei Allergien, Kontaktempfindlichkeit gegenüber DNCB und Nickelallergie. Positive Ergebnisse wurden in Phase-II-Studien beobachtet, und neue Studien zu Arthritis, MS und Diabetes sind im Gange. Mukosale Toleranz ist ein attraktiver Ansatz zur Behandlung von Autoimmun- und Entzündungserkrankungen wegen der fehlenden Toxizität, der leichten Verabreichung über die Zeit und des antigen-spezifischen Wirkmechanismus. Die erfolgreiche Anwendung der oralen Toleranz zur Behandlung menschlicher Erkrankungen wird von Dosis, der Entwicklung immunologischer Marker zur Bewertung immunologischer Effekte, dem Verabreichungsweg (nasal versus oral), der Formulierung, mukosalen Adjuvanzien, Kombinationstherapie und frühzeitiger Therapie abhängen.