Zielgerichtete Therapie von PI3K/Akt/mTOR bei AML: Begründung und klinische Evidenz

Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine hochheterogene hämatologische Malignität, die durch übermäßige Proliferation und Akkumulation von unreifen myeloischen Blasten im Knochenmark gekennzeichnet ist. AML hat eine sehr schlechte 5-Jahres-Überlebensrate von lediglich 16 % im Vereinigten Königreich; daher sind effektivere, tolerierbare und gezielte Therapien erforderlich. Persistente Populationen von Leukämie-Stammzellen (LSC) liegen dem Rückfall der Patienten und der Entwicklung von Therapieresistenzen zugrunde. Die Identifizierung kritischer onkogenetischer Signalwege in AML-LSC könnte neue Ansätze für neuartige therapeutische Strategien bieten. Der Signalweg der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/Akt und des mTOR (mammalian target of rapamycin) ist in der Regel in AML hyperaktiviert und notwendig, um das onkogene Potenzial der LSCs aufrechtzuerhalten. Zunehmende Beweise deuten darauf hin, dass die gezielte Beeinflussung wichtiger Komponenten dieses Signalwegs eine effektive Behandlung zur Tötung von AML-LSCs darstellen könnte. Trotz dieses erheblichen wissenschaftlichen Wissens haben PI3K/Akt/mTOR-Inhibitoren nicht in die klinische Praxis umgesetzt werden können. In diesem Artikel überprüfen wir die laborbasierten Beweise für die kritische Rolle des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs bei AML und die Ergebnisse aktueller klinischer Studien, die PI3K/Akt/mTOR-Inhibitoren verwenden. Basierend auf diesen Ergebnissen diskutieren wir die mutmaßlichen Mechanismen der Resistenz gegen die Hemmung von PI3K/Akt/mTOR und bieten eine Begründung für potenzielle Kombinationstherapien, die PI3K/Akt/mTOR-Inhibitoren für die Präzisionsmedizin bei AML einbeziehen sollten.