Synergistische Wirkung des MCL-1-Inhibitors mit BCL-2/BCL-XL oder MAPK-Weg-Inhibitoren verstärkt Apoptose und Differenzierung in Zellen der akuten myeloischen Leukämie.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine hämatologische Malignität, die durch übermäßige Proliferation abnormer myeloischer Vorläufer gekennzeichnet ist, begleitet von einem Differenzierungsblock und Hemmung der Apoptose. Eine erhöhte Expression des anti-apoptotischen MCL-1-Proteins wurde als entscheidend für das langfristige Überleben und die Expansion von AML-Zellen identifiziert. Daher untersuchten wir hier die pro-apoptotischen und pro-differenzierenden Effekte von S63845, einem spezifischen Inhibitor von MCL-1, in einer Einzelmittelbehandlung und in Kombination mit dem BCL-2/BCL-XL-Inhibitor ABT-737 in zwei AML-Zelllinien: HL-60 und ML-1. Darüber hinaus bestimmten wir, ob die Hemmung des MAPK-Wegs einen Einfluss auf die Sensitivität der AML-Zellen gegenüber S63845 hatte. Um die Apoptose und Differenzierung der AML-Zellen zu bewerten, wurden in vitro Studien mittels PrestoBlue-Assay, Coulter-Elektronenimpedanzmethode, Durchflusszytometrie, Lichtmikroskopie und Western-Blot-Techniken durchgeführt. S63845 führte zu einer konzentrationsabhängigen Abnahme der Lebensfähigkeit der HL-60- und ML-1-Zellen und erhöhte den Prozentsatz der apoptotischen Zellen. Die kombinierte Behandlung mit S63845 und ABT-737 oder MAPK-Weg-Inhibitor verstärkte die Apoptose, induzierte aber auch die Differenzierung der getesteten Zellen sowie eine Änderung der Expression des MCL-1-Proteins. Insgesamt bieten unsere Daten die Grundlage für weitere Studien über den Einsatz des MCL-1-Inhibitors in Kombination mit anderen pro-survival-Proteinhemmern.