Der Verlust der UCP1-Funktion erhöht die Rekrutierung von ineffektivem Lipidzyklus für die Thermogenese im murinen braunen Fett

ZIEL: Die klassische ATP-unabhängige, zitterfreie Thermogenese, ermöglicht durch das Entkopplungsprotein 1 (UCP1) im braunen Fettgewebe (BAT), wird aktiviert, ist jedoch nicht essentiell für das Überleben bei Kälte. Es wird seit langem vermutet, dass ineffektive ATP-verbrauchende Substratzyklen ebenfalls zur Thermogenese beitragen und teilweise die genetische Ablation von UCP1 in Mausmodellen kompensieren können. Ineffektive ATP-abhängige Thermogenese könnte somit das Überleben in der Kälte ermöglichen, selbst wenn braunes Fett weniger reichlich vorhanden oder fehlt. METHODEN: In dieser Studie untersuchen wir verschiedene potenzielle Quellen der UCP1-unabhängigen Thermogenese und identifizieren einen ineffektiven, ATP-verbrauchenden Triglycerid/Fettsäure-Zyklus als Hauptbeitrag zur zellulären Wärmeproduktion in braunen Adipozyten ohne UCP1. Wir decken den Mechanismus auf molekularer Ebene auf und identifizieren die Schlüsselenzyme, die daran beteiligt sind, unter Verwendung pharmakologischer und genetischer Interventionen. ERGEBNISSE: ATGL ist die wichtigste Lipase hinsichtlich der Freisetzung von Fettsäuren aus Lipidtröpfchen, während DGAT1 für den Großteil der Fettsäure-Reesterifizierung in UCP1-ablierten braunen Adipozyten verantwortlich ist. Darüber hinaus zeigen wir, dass chronische Kälteeinwirkung eine ausgeprägte Umstrukturierung des Fettgewebes verursacht und zur Rekrutierung der Lipidzykluskapazität speziell in BAT von UCP1-Knockout-Mäusen führt, möglicherweise gespeist durch Fettsäuren aus weißem Fett. Die Quantifizierung des Triglycerid/Fettsäure-Zyklus zeigt deutlich, dass UCP1-ablatierte Tiere bei Raumtemperatur und darunter die Umsatzraten signifikant erhöhen. SCHLUSSFOLGERUNG: Unsere Ergebnisse legen eine wichtige Rolle für den ineffektiven Lipidzyklus in der adaptiven Thermogenese und dem gesamten Energieumsatz nahe.