Ändernde Muster der dominanten TCR-Nutzung mit der Reifung einer EBV-spezifischen zytotoxischen T-Zell-Antwort

Die Infektion mit EBV bietet eine einzigartige Gelegenheit, die menschliche CD8(+) T-Zell-Antwort auf ein persistierendes, genetisch stabiles Agens von der primären Phase, wie sie bei Patienten mit infektiöser Mononukleose (IM) zu beobachten ist, bis hin zur langfristigen Erinnerung zu verfolgen. Diese Studie konzentriert sich auf die Antwort auf ein immundominantes, HLA-A2.01-restriktiertes Epitope, GLCTLVAML, aus dem EBV-lytischen Zyklus Ag BMLF1. Die TCR-Analyse der stark amplifizierten primären Antwort auf dieses Epitope ergab eine markant oligoklonale Rezeptornutzung unter in vitro abgeleiteten Klonen, wobei ähnliche Klonotypen in allen drei untersuchten IM-Patienten dominant waren. Die direkte Färbung der IM-T-Zell-Präparationen mit dem A2.01/GLCTLVAML-Tetramer verband diese oligoklonale epitope-spezifische Antwort mit entsprechenden Vbeta-Subset-Expansionen im Blut der Patienten. Diese Patienten wurden mehr als 2 Jahre später erneut untersucht, zu welchem Zeitpunkt die TCR-Analyse von in vitro reaktivierten Kloxonen darauf hindeutete, dass seltene Klonotypen innerhalb der primären Antwort nun das Gedächtnis dominierten. Fünf weitere, A2.01-positive IM-Patienten wurden prospektiv hinsichtlich der Vbeta-Subset-Repräsentation innerhalb primärer und Gedächtnis-epitope-spezifischer Populationen untersucht, wie sie durch Tetramerstaining identifiziert wurden. In jedem Fall enthielt die primäre Antwort große Vbeta2-, Vbeta16- oder Vbeta22-Komponenten, und in drei von fünf Fällen war das ursprünglich dominante Vbeta im Gedächtnis sehr schlecht repräsentiert, wenn überhaupt. Wir schließen daraus: 1) dass eine EBV-epitope-spezifische primäre Antwort, die groß genug ist, um bis zu 10 % CD8(+) T-Zellen im IM-Blut auszumachen, dennoch von nur wenigen stark expandierten Klonotypen dominiert werden kann, und 2) dass bei anhaltender viraler Herausforderung solche dominanten T-Zell-Klonotypen verloren gehen und durch andere im Gedächtnis ersetzt werden können.