p53 und MicroRNA-34 sind Suppressoren der kanonischen Wnt-Signalübertragung

Obwohl der Verlust der p53-Funktion und die Aktivierung der kanonischen Wnt-Signalübertragungskaskaden häufig in der Krebsforschung gekoppelt sind, bleiben die Verbindungen zwischen diesen beiden Wegen unklar. Wir berichten, dass p53 die microRNA-34 (miR-34) transaktivierte, die folglich die transkriptionelle Aktivität von β-Catenin-T-Zell-Faktor und lymphoiden Enhancer-Faktor (TCF/LEF) Komplexen durch die gezielte Regulation der unübersetzten Regionen (UTRs) einer Gruppe von konservierten Zielen in einem Netzwerk von Genen, die Elemente des Wnt-Weges kodieren, unterdrückte. Der Verlust der p53-Funktion erhöhte die kanonische Wnt-Signalübertragung, indem er die spezifischen Interaktionen von miR-34 mit Ziel-UTRs erleichterte, und die Depletion von miR-34 hob die p53-vermittelte Wnt-Repression auf. Genexpressionssignaturen, die den Status der β-Catenin-TCF/LEF transkriptionellen Aktivität bei Brustkrebspatienten und pädiatrischen Neuroblastom-Patienten widerspiegelten, wurden mit dem funktionalen Status von p53 und miR-34 korreliert. Der Verlust von p53 oder miR-34 trug zur neoplastischen Progression bei, indem er die Wnt-abängige, gewebsinvasive Aktivität von kolorektalen Krebszellen auslöste. Darüber hinaus beeinflussten während der Entwicklung die Interaktionen von miR-34 mit der β-Catenin-UTR die Körperachsenpolarität von Xenopus und die Expression von Wnt-abängigen Musterbildungsgenen. Diese Daten geben Einblick in die Mechanismen, durch die ein p53-miR-34-Netzwerk die kanonischen Wnt-Signalübertragungskaskaden in sich entwickelnden Organismen und menschlichem Krebs einschränkt.