Der Agonist anti-GITR monoklonaler Antikörper induziert Melanoma Tumorimmunität bei Mäusen, indem er die Stabilität von regulatorischen T-Zellen verändert und deren intra-tumorale Akkumulation beeinflusst.

Die in vivo GITR-Ligation hat zuvor gezeigt, dass sie die T-Zell-vermittelte antitumorale Immunität verstärkt, jedoch sind die zugrunde liegenden Mechanismen dieser Aktivität, insbesondere ihre in vivo-Effekte auf CD4+ foxp3+ regulatorische T-Zellen (Tregs), nicht vollständig aufgeklärt. Um diesen immuntherapeutischen Ansatz in die Klinik zu übertragen, ist es wichtig, ein besseres Verständnis seiner Wirkungsmechanismen zu gewinnen. Durch die Verwendung des Agonisten anti-GITR monoklonaler Antikörper DTA-1 stellten wir fest, dass die in vivo GITR-Ligation direkt während der Induktion der Melanoma-Tumorimmunität die regulatorischen T-Zellen (Tregs) moduliert. Als Monotherapie induzierte DTA-1 eine Regression kleiner etablierter B16-Melanoma-Tumoren. Obwohl DTA-1 die systemischen Treg-Frequenzen nicht veränderte und die intrinsische suppressive Aktivität von Tregs innerhalb des tumor-drainierenden Lymphknotens nicht aufhob, war die intra-tumorale Akkumulation von Tregs signifikant beeinträchtigt. Dies führte zu einem höheren Teff:Treg-Verhältnis und einer verstärkten tumor-spezifischen CD8+ T-Zell-Aktivität. Die verringerte intra-tumorale Treg-Akkumulation war sowohl auf eine beeinträchtigte Infiltration als auch auf den durch DTA-1 induzierten Verlust der foxp3-Expression in den intra-tumoralen Tregs zurückzuführen. Histologische Analysen von B16-Tumoren, die in Foxp3-GFP-Mäusen gewachsen sind, zeigten, dass die Mehrheit der GFP+-Zellen die Foxp3-Expression verloren hatte. Diese "instabilen" Tregs waren in IgG-behandelten Tumoren sowie in DTA-1-behandelten TDLN abwesend und wiesen einen tumorspezifischen Effekt auf. Die Beeinträchtigung der Treg-Infiltration war verloren, wenn Tregs GITR(-/-) waren, und die schützenden Effekte von DTA-1 waren in reconstituierter RAG1(-/-) Mäusen reduziert, wenn entweder die Treg- oder die Teff-Untergruppe GITR-negativ war und abwesend, wenn beide negativ waren. Unsere Ergebnisse zeigen, dass DTA-1 sowohl Teffs als auch Tregs während der effektiven Tumorbehandlung moduliert. Die Daten legen nahe, dass DTA-1 die intra-tumorale Treg-Akkumulation verhindert, indem sie deren Stabilität verändert und infolge des Verlusts der foxp3-Expression ggf. deren intratumorale suppressive Kapazität modifiziert. Diese Befunde unterstützen die fortgesetzte Entwicklung von agonistischen anti-GITR mAbs als immuntherapeutische Strategie für Krebs.