Anlotinib, ein neuartiger kleinmolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor, unterdrückt Wachstum und Metastasen durch duale Blockade von VEGFR2 und MET in Osteosarkomen

Osteosarkom ist der häufigste primäre bösartige Knochentumor bei Kindern und Jugendlichen mit hochaggressivem Verhalten und frühzeitiger systemischer Metastasierung. Die Überlebensraten für Osteosarkom sind in den letzten zwei Jahrzehnten unverändert geblieben. Studien, die darauf abzielen, neue oder alternative Therapien für Patienten mit refraktärem Osteosarkom zu finden, werden dringend benötigt. Anlotinib, ein neuartiger multizielgerichteter Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), hat ermutigende klinische Aktivität bei NSLCC und Weichgewebesarkomen gezeigt, während seine Wirkung auf Osteosarkome nicht untersucht wurde. In unserer Studie untersuchten wir die antitumorale Aktivität und den zugrunde liegenden Mechanismus von Anlotinib in Osteosarkomen. Verschiedene in vitro- und in vivo-Modelle des menschlichen Osteosarkoms wurden verwendet, um die antiproloferative, anti-angiogenetische und anti-metastatische Wirksamkeit von Anlotinib zu bestimmen. Unsere Ergebnisse zeigten, dass Anlotinib das Tumorwachstum unterdrückte und die Chemoempfindlichkeit von Osteosarkomen erhöhte. Darüber hinaus hemmte Anlotinib die Migration und Invasion in Osteosarkomzellen. Um den antitumoralen Mechanismus von Anlotinib zu untersuchen, wurden Phospho-RTK-Antikörper-Arrays durchgeführt. Diese Analysen bestätigten, dass Anlotinib die Phosphorylierung von MET, VEGFR2 und die Aktivierung der nachgeschalteten Signalkaskade unterdrückte. Darüber hinaus zeigten wir, dass Anlotinib die von Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) induzierte Zellmigration, Invasion und die von VEGF induzierte Angiogenese blockierte. Bemerkenswerterweise zeigte ein 143B-Luc orthotopisches Osteosarkom-Modell, dass Anlotinib das Wachstum und die Lungenmetastasen von implantierten Tumorzellen signifikant hemmte. Unsere präklinische Arbeit weist darauf hin, dass Anlotinib als neuartiger Inhibitor von VEGFR2 und MET wirkt, der die Tumorentwicklung in Osteosarkomen blockiert, was in zukünftige klinische Studien übertragen werden könnte.