Immature immunosuppressive CD14+HLA-DR−/low Zellen bei Melanom-Patienten sind Stat3hi und überexprimieren CD80, CD83 und DC-Sign

Myeloid-abgeleitete Suppressorzellen (MDSC) sind als Schlüsselmodulatoren des Immunsystems in verschiedenen Tumormodellen und menschlichen Malignomen aufgetaucht, aber ihre Eigenschaften beim Menschen sind noch nicht eindeutig definiert. In dieser Studie haben wir zirkulierende CD14(+)HLA-DR(-/low) MDSC bei 34 Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom (MM) untersucht. Ihre Häufigkeit ist signifikant erhöht und mit der Krankheitsaktivität assoziiert. Im Gegensatz zur gängigen Auffassung, dass MDSC eine heterogene Population ausschließlich unreifer Zellen sind, finden wir die Koexpression von Markern, die mit dem reifen Phänotyp assoziiert sind. Wir zeigen erstmals die Überexpression von CD80, CD83 und DC-Sign in menschlichen MDSC. Darüber hinaus wurden erhöhte Werte des Signalüberträgers und Transkriptionsaktivators 3 (Stat3), ein wichtiger Regulator in der Entwicklung und Funktion von MDSC, in MM-MDSC festgestellt. Stat3 war in der HLA-DR(-) Population der CD14(+) Zellen in einen aktiven, phosphorylierten Zustand verändert und reagierte stärker auf aktivierende Stimuli bei Patienten. Wichtig ist, dass die Hemmung von Stat3 ihre suppressive Aktivität fast vollständig abolierte. Die beschriebenen MM-MDSC nutzen Arginase in Verbindung mit anderen noch undefinierten Mechanismen, um CD4(+) und CD8(+) T-Zellen zu unterdrücken. Mehrere Beobachtungen deuten auf ein Redox-Ungleichgewicht in MDSC hin und weisen auf eine wichtige Rolle von Stat3-abhängigem oxidativem Stress bei der MDSC-vermittelten T-Zell-Unterdrückung hin. Diese Ergebnisse betonen die Vielfalt der MDSC im menschlichen Krebs und bieten potenzielle Ziele für therapeutische Interventionen.