Auf dem Weg zum Verständnis des Schizophrenie-Codes: Ein erweiterter konvergenter funktioneller Genomikansatz

Die Identifizierung von Genen für Schizophrenie durch klassische genetische Ansätze hat sich als mühsam erwiesen. Hier präsentieren wir eine umfassende konvergente Analyse, die die genauen Gehirngenexpressionsdaten aus einem relevanten pharmakogenomischen Mausmodell (einschließlich Behandlungen mit einem psychomimetischen Mittel - Phencyklidin (PCP) und einem Antipsychotikum - Clozapin) mit den menschlichen genetischen Verknüpfungsdaten und postmortalen Gehirndaten integriert, als eine Bayesian-Strategie zur Kreuzvalidierung der Ergebnisse. An der Spitze der Liste der Kandidatengene stehen drei Gene, die an der GABA-Neurotransmission beteiligt sind (GABRA1, GABBR1 und GAD2), ein Gen, das an der Glutamat-Neurotransmission beteiligt ist (GRIA2), ein Gen, das an der Neuropeptid-Signalübertragung beteiligt ist (TAC1), zwei Gene, die an der synaptischen Funktion beteiligt sind (SYN2 und KCNJ4), sechs Gene, die an der Myelin/Wirkstoff-Funktion beteiligt sind (CNP, MAL, MBP, PLP1, MOBP und GFAP), sowie ein Gen, das am Lipidstoffwechsel beteiligt ist (LPL). Diese Daten deuten darauf hin, dass Schizophrenie hauptsächlich eine Störung der funktionellen und strukturellen Konnektivität des Gehirns darstellt, wobei die GABA-Neurotransmission eine herausragende Rolle spielt. Diese Ergebnisse könnten die im EEG nachgewiesenen Gamma-Band-Anomalien erklären, die bei Schizophrenie festgestellt wurden. Die Analyse ergab auch andere Gene mit hoher Wahrscheinlichkeit als Kandidaten (Neurotransmittersignalübertragung, andere Strukturproteine, Ionenkanäle, Signaltransduktion, regulatorische Enzyme, neuronale Migration/Axonauswuchs, Uhrgene, Transkriptionsfaktoren, RNA-regulatorische Gene), Signalwege und Mechanismen, die für die Pathophysiologie wahrscheinlich wichtig sind. Einige der identifizierten Signalwege könnten mögliche Wege zur Augmentationspharmakotherapie der Schizophrenie mit anderen bestehenden Mitteln, wie Benzodiazepinen, Antikonvulsiva und lipidmodulierenden Mitteln, aufzeigen. Andere Signalwege sind neue potenzielle Ziele für die Arzneimittelentwicklung. Schließlich beleuchtet ein Vergleich mit unserer früheren Arbeit zur bipolaren Störung die signifikante molekulare Überlappung zwischen Schizophrenie und bipolarer Störung.