Methylierung von Polycomb-Zielgenen bei Darmkrebs wird durch Entzündung vermittelt

Epigenetische Veränderungen sind stark mit der Krebsentwicklung assoziiert. DNA-Hypermethylierung ist mit der Gensilenzierung verbunden und wird häufig in CpG-Inseln beobachtet. Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass abnorme CpG-Insel-Methylierung in Tumoren von Polycomb-(PcG)-Proteinen gesteuert wird. Die spezifischen Mechanismen, die für die Methylierung von PcG-Zielgenen bei Krebs verantwortlich sind, sind jedoch nicht bekannt. Chronische Infektionen und Entzündungen tragen zu bis zu 25 % aller Krebsfälle weltweit bei. Mit Hilfe von Glutathionperoxidase, Gpx1 und Gpx2, Doppel-Knockout-(Gpx1/2-KO)-Mäusen als Modell für entzündliche Darmerkrankungen, die zu Darmkrebs prädisponieren, analysierten wir die genombasierte DNA-Methylierung im Ileum von Mäusen während chronischer Entzündung, Alterung und Krebs. Wir fanden heraus, dass Entzündungen zu abnormer DNA-Methylierung in PcG-Zielgenen führen, wobei 70 % der etwa 250 in dem entzündeten Gewebe methylierte Gene PcG-Ziele in embryonalen Stammzellen sind und 59 % der methylierten Gene durch H3K27-Trimetylierung im Ileum von adulten Wildtyp-Mäusen markiert sind. Der Erwerb von DNA-Methylierung an CpG-Inseln im Ileum von Gpx1/2-KO-Mäusen korreliert häufig mit dem Verlust von H3K27-Trimetylierung an denselben Loci. Die entzündungsassoziierte DNA-Methylierung tritt bevorzugt in gewebespezifischen stummen Genen auf und ist insbesondere in Tumoren viel häufiger vertreten als altersabhängige DNA-Methylierung. Sechzig Prozent der abnormen Methylierung, die in Tumoren festgestellt wurde, sind auch im entzündeten Gewebe vorhanden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Entzündung eine Signatur abnormer DNA-Methylierung schafft, die später im malignen Gewebe beobachtet wird und durch den PcG-Komplex gesteuert wird.