Einfluss von Bewertungsfunktionen auf die Anreicherung in docking-basiertem virtuellen Screening: Eine Anwendungsstudie zu Renin-Inhibitoren

Das Docking-Programm LigandFit/Cerius(2) wurde verwendet, um ein formbasierendes virtuelles Screening von Datenbanken gegen die Aspartatprotease Renin durchzuführen, ein Ziel mit bekannter drei-dimensionaler Struktur. Die Proteinstruktur wurde in der induzierten Passform-Bindungs-Konformation verwendet, die auftritt, wenn Renin an den hochaktiven Renin-Hemmer 1 (IC(50) = 2 nM) gebunden ist. Die Bewertung wurde unter Verwendung mehrerer unterschiedlicher Bewertungsfunktionen berechnet, um Einblicke in die Vorhersehbarkeit der Stärke von Bindungsinteraktionen zu erhalten. Eine Datenbank von 1000 verschiedenen und arzneimittelähnlichen Verbindungen, die aus 990 Mitgliedern einer virtuellen Datenbank, generiert mit der iLib-diverse-Software, und 10 bekannten aktiven Reninhemmern bestand, wurde flexibel gedockt und bewertet, um geeignete Bewertungsfunktionen zu bestimmen. Alle sieben verwendeten Bewertungsfunktionen (LigScore1, LigScore2, PLP1, PLP2, JAIN, PMF, LUDI) konnten mindestens 50% der aktiven Verbindungen innerhalb der ersten 20% (200 Moleküle) der gesamten Testdatenbank abrufen. Eine Trefferquote von 90% in den Top 1,4% ergab sich durch die Nutzung der quadruplen Konsensbewertung von LigScore2, PLP1, PLP2 und JAIN. Zusätzlich wurde mit der iLib-diverse-Software eine fokussierte Datenbank erstellt und für das gleiche Verfahren wie die Testdatenbank verwendet. Das Docking und die Bewertung der 990 fokussierten Verbindungen und der 10 bekannten Aktiven wurden durchgeführt. Eine Trefferquote von 100% in den Top 8,4% ergab sich durch die Verwendung der dreifachen Konsensbewertung von PLP1, PLP2 und PMF. Wie erwartet wurde ein Ranking der bekannten aktiven Verbindungen innerhalb der fokussierten Datenbank im Vergleich zur Testdatenbank beobachtet. Angemessene Bedingungen für das virtuelle Screening wurden empirisch abgeleitet. Diese können für die proximate Anwendung des Dockings und der Bewertung von Verbindungen mit vermuteter renin-inhibierender Potenz verwendet werden.