Evaluation von Humanmonoklonalem Antikörper 80R zur Immunoprophylaxe des schweren akuten respiratorischen Syndroms durch eine Tierstudie, Epitope Mapping und Analyse von Spike-Varianten

In diesem Bericht wurde die antivirale Aktivität von 80R Immunoglobulin G1 (IgG1), einem humanen monoklonalen Antikörper gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus (SARS-CoV) Spike- (S) Protein, das in vitro als viraler Eintrittshemmer wirkt, in vivo in einem Mausmodell untersucht. Als 80R IgG1 prophylaktisch an Mäuse in therapeutisch erreichbaren Dosen in Menschen verabreicht wurde, wurde die virale Replikation um mehr als 4 Größenordnungen auf unter die Nachweisgrenzen reduziert. Die wesentliche Kernregion des S-Proteins, die für die 80R-Bindung erforderlich ist, wurde als ein konformationssensibles Fragment (Aminosäuren 324 bis 503) identifiziert, das sich mit der Rezeptor ACE2-Bindungsdomäne überschneidet. Aminosäuren, die für die 80R-Bindung entscheidend sind, wurden identifiziert. Darüber hinaus wurden die Effekte verschiedener Aminosäure-Substitutionen im 80R-Bindungsbereich analysiert, die bei SARS-ähnlichen CoVs von Zibetkatzen vorkommen und während des Ausbruchs 2002/2003 sowie bei einem Indexfall in Guangdong 2003/2004 entstanden sind. Die Ergebnisse zeigten, dass die überwiegende Mehrheit der SARS-CoVs empfindlich gegenüber 80R ist. Wir schlagen vor, dass durch die Festlegung der Empfindlichkeits- und Resistenzprofile neu auftretender SARS-CoVs durch frühe S1-Genotypisierung des Kernneutralisierungsepitops von 80R mit 180 Aminosäuren eine effektive Immunoprophylaxe-Strategie mit 80R in einem Ausbruchsszenario möglich sein sollte. Unsere Studie warnt auch, dass für jede auf neutralisierenden Antikörperantworten basierende Prophylaxesstrategie, sei es durch passive oder aktive Immunisierung, ein Genotypisierungsmonitor für eine effektive Nutzung erforderlich sein wird.