Umfassende Arzneimitteluntersuchungen von patientenabgeleiteten bedingt reprogrammierten Zellen aus kastrationsresistentem Prostatakrebs

HINTERGRUND: Die Entwicklung von Technologien zur Kultivierung menschlicher Prostatakrebs (PCa) Vorläuferzellen ist erforderlich, um neue, potenziell heilende Therapien für PCa zu identifizieren. ZIEL: Wir haben patientenabgeleitete bedingt reprogrammierte Zellen (CRCs) etabliert und charakterisiert, um deren biologische Eigenschaften zu bewerten und diese zu nutzen, um die Wirksamkeit von Arzneimitteln zu testen. DESIGN, EINSTELLUNG UND TEILNEHMER: CRCs wurden aus sieben Patientenproben mit Erkrankungen von primärem PCa bis zu fortgeschrittenem kastrationsresistentem PCa (CRPC) gewonnen. Die CRCs wurden durch genomische, transkriptomische, Proteinexpression und Arzneimittelprofilierung charakterisiert. ERGEBNISMAßNAHMEN UND STATISTISCHE ANALYSE: Die phänotypische Quantifizierung der CRCs erfolgte aufgrund von Immunfärbung gefolgt von Bildanalyse mit Advanced Cell Classifier unter Verwendung von Random Forest überwachtem maschinellem Lernen. Kopienzahlaberrationen (CNAs) wurden aus der Ganz-Exom-Sequenzierung und Transkriptomik mit hausinternen Pipelines erfasst. Dosis-Wirkungs-Messungen wurden verwendet, um multiparametrische Arzneimittelempfindlichkeitsscores mit der R-Statistik-Sprache zu generieren. ERGEBNISSE UND EINSCHRÄNKUNGEN: Wir generierten sechs benigne CRC Kulturen, die alle einen androgenrezeptor-negativen, basalen/transit-amplifizierenden Phänotyp mit wenigen CNAs aufwiesen. In der dreidimensionalen Zellkultur konnten diese Zellen den Androgenrezeptor erneut exprimieren. Die CRCs von einem CRPC-Patienten (HUB.5) zeigten mehrere CNAs, von denen viele mit dem elterlichen Tumor geteilt wurden. Wir führten Hochdurchsatz-Arzneimittelreaktionsstudien mit 306 aufkommenden und klinischen Krebsmedikamenten durch. Unter Verwendung der benignen CRCs als Kontrollen identifizierten wir den Bcl-2-Familienhemmer Navitoclax als das wirksamste krebs-spezifische Medikament für die CRCs eines CRPC-Patienten. Weitere Arzneimittelwirkungen umfassten Taxane, Mepacrin und Retinoide. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Umfassende Arzneimittelprüfungen von CRCs eines CRPC-Patienten hoben sowohl bekannte als auch neuartige Arzneimittelempfindlichkeiten im PCa hervor, einschließlich Navitoclax, das derzeit in klinischen Studien zu CRPC getestet wird. PATIENTENZUSAMMENFASSUNG: Wir beschreiben einen Ansatz zur Erzeugung von patientenabgeleiteten Krebszellen aus fortgeschrittenem Prostatakrebs und wenden solche Zellen an, um Arzneimittel zu entdecken, die in klinischen Studien für kastrationsresistenten Prostatakrebs eingesetzt werden könnten.