Die Untangle-Challenge für genaue Ensemble-Modelle

Zusammenfassung Wir berichten über die Entdeckung einer neuen Klasse von lokalen Minima, die die Genauigkeit von makromolekularen Modellen erheblich eingeschränkt hat. Diese als Dichte-Misfit-Barrierefallen bezeichneten Minima erklären einen großen Teil der schlechten Anpassung zwischen makromolekularen Modellen und experimentellen Daten im Vergleich zu kleineren Molekülen: nicht nur hohe R-Faktoren, sondern auch verzerrte chemische Geometrie. Wir postulierten, dass Proteine als ein Ensemble von Konformationen existieren, die jeweils eine gute Geometrie aufweisen, jedoch konnten Verfeinerungsalgorithmen aufgrund eines Verwicklungsphänomens, das durch diese Fallen entsteht, nicht zu ihnen konvergieren. Um dies zu demonstrieren, wurde ein synthetischer Grundwahrheitsdatensatz erstellt, der aus einem 2-Mitglieder-Ensemble mit ausgezeichneter Geometrie bestand. Eine Reihe von Startmodellen, die jeweils in zunehmend schwierige lokale Minima gefangen waren, wurden vorbereitet, eine einheitliche Validierungsbewertung definiert und eine offene Herausforderung ausgegeben. Diese Herausforderung inspirierte Algorithmen zum Entkommen aus solchen Fallen, und neue Programme wurden veröffentlicht, die voraussichtlich die Genauigkeit makromolekularer Ensemble-Modelle erheblich verbessern werden. Zusammenfassung Ein synthetisches 2-Mitglieder-konformationelles Ensemble eines kleinen Proteins und entsprechende Elektronendichte-Daten wurde erstellt, um zu demonstrieren, wie topologische lokale Minima die gleichzeitige Übereinstimmung mit Dichte-Daten und chemischen Geometrie-Einschränkungen in der konventionellen Strukturverfeinerung behindern.