Vergleich der Auswirkungen der Kinase-Inhibitoren Imatinib, Sorafenib und des Inhibitors des Transformationswachstumsfaktors‐β auf die Extravasation von Nanopartikeln aus der Neovaskularisation

Es gibt eine Reihe von Kinase-Inhibitoren, die Komponenten der Neovaskularisation regulieren. Zuvor berichteten wir über die Anwendung des Inhibitors des Transformationswachstumsfaktors (TGF)-Beta auf die Neovaskularisation in stroma-reichen Tumormodellen, um die intratumorale Verteilung von Nanopartikeln zu erhöhen. Hier verglichen wir die Wirkungen von zwei anderen Kinase-Inhibitoren, Imatinib und Sorafenib, mit dem TGF-Beta-Inhibitor (LY364947) auf die Extravasation eines modellierten Nanopartikels, 2 MDa Dextran. Zunächst verwendeten wir ein Mausmodell der Neoangiogenese, den Matrigel-Plug-Test, um die Neovaskularisation innerhalb und um Matrigel-Plugs (Intraplug- und Periplug-Regionen) zu vergleichen. Die intraplug-Vaskularisation war stärker von Perizyten bedeckt, während die periplug-Vaskularisation weniger bedeckt war. In diesem Modell zeigte der TGF-Beta-Inhibitor die stärkste Wirkung auf die intraplug-Vaskularisation zur Erhöhung der Extravasation von Dextran, während Sorafenib die stärkste Wirkung auf die periplug-Vaskularisation hatte. Obwohl sowohl Imatinib als auch der TGF-Beta-Inhibitor die Perizytenbedeckung reduzierten, verringerte Imatinib auch die Dichte des Endothels, was zu einer Abnahme der Gesamtmenge an gelieferten Nanopartikeln führte. Diese Ergebnisse wurden in zwei Tumormodellen, dem CT26-Kolonkarzinom-Modell und dem BxPC3-Pankreaskarzinom-Modell, bestätigt. Der Vaskularisationsphänotyp im CT26-Modell ähnelte dem in der Periplug-Region, während letzterer dem in der Intraplug-Region ähnelte. In Übereinstimmung damit verstärkte Sorafenib am stärksten die Ansammlung von Nanopartikeln im CT26-Modell, während der TGF-Beta-Inhibitor dies im BxPC3-Modell tat. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die geeignete Strategie zur Optimierung der Tumorvaskularisation für Nanopartikel je nach Tumortyp und insbesondere je nach Grad der Perizytenbedeckung um die Vaskularisation unterschiedlich sein kann.