Kleine Moleküle, die die TNF-Signalisierung durch Stabilisierung einer asymmetrischen Form des Trimers hemmen

Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein Zytokin, das zu einer Familie von trimetrischen Proteinen gehört; es hat sich als ein wichtiger Mediator bei Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis und Morbus Crohn erwiesen. Während TNF Ziel mehrerer erfolgreicher biologischer Medikamente ist, haben Versuche, kleine Molekühltherapien zu entwickeln, die auf dieses Zytokin abzielen, nicht zu zugelassenen Produkten geführt. Hier berichten wir über die Entdeckung potenter kleiner Molekülinhibitoren von TNF, die eine asymmetrische Form des löslichen TNF-Trimers stabilisieren, was die Signalisierung beeinträchtigt und die Funktionen von TNF in vitro und in vivo hemmt. Diese Entdeckung ebnet den Weg für eine Klasse von kleinen Molekülen, die in der Lage sind, die TNF-Funktion durch Stabilisierung einer natürlich vorkommenden, rezeptorinkompetenten Konformation von TNF zu modulieren. Darüber hinaus könnte dieser Ansatz sich als ein allgemeineren Mechanismus zur Hemmung von Protein-Protein-Interaktionen erweisen.