Interaktion zwischen Peptid-Wachstumsfaktor und Östrogenrezeptor-Signalwegen

Der klassische Rezeptor für Estradiol gehört zu einer Superfamilie von nukleären Rezeptoren, die als hormonregulierte Transkriptionsfaktoren fungieren. Die Fähigkeit des Estrogenrezeptors (ER)-alpha, die Transkription von Zielgenen zu aktivieren, erfolgt über zwei transkriptionale Aktivierungsfunktionen (AF): AF-1, die sich im aminoterminalen Bereich befindet, und AF-2, die im carboxy-terminalen Teil des Moleküls gefunden wird. Der Ligandenbindungsbereich überlappt AF-2, und bei der Bindung von Östrogen unterliegt dieser Bereich einer konformationellen Änderung, die es ihm ermöglicht, zur transkriptionalen Aktivität des Rezeptors beizutragen. Die ER-Aktivierung geht einher mit einer erhöhten Phosphorylierung, und in Abwesenheit eines Liganden sind Aktivatoren von Protein-Kinase A oder Inhibitoren von Protein-Phosphatasen in der Lage, die ER-abhängige Genexpression zu stimulieren. Noch wichtiger ist, dass Polypeptid-Wachstumsfaktoren wie epidermaler Wachstumsfaktor (EGF) und insulinähnlicher Wachstumsfaktor-I (IGF-I) ebenfalls die transkriptionale Aktivität des ER auf eine östrogenunabhängige Weise stimulieren. Der AF-1-Bereich scheint für die Aktivierung durch EGF und IGF-I erforderlich zu sein, und eine Punktmutation an einer einzelnen Phosphorylierungsstelle innerhalb dieses Bereichs hemmt die Fähigkeit des Wachstumsfaktors, den ER zu aktivieren. Somit kann die Funktion von Steroidrezeptoren sowohl durch östrogenartige Liganden als auch durch „Cross-Talk“ von Membranrezeptoren für Wachstumsfaktoren reguliert werden.