Wechselseitige VCAM-1/VLA-4-abhängige Aktivierung von NF-κB im Leukämie-Stroma vermittelt Chemoresistenz

Leukämiezellen werden durch ihre Interaktionen mit mesenchymalen Stromazellen des Knochenmarks (BM-MSCs) vor der durch Chemotherapie induzierten Apoptose geschützt. Dennoch sind die grundlegenden Mechanismen, die mit diesem schützenden Effekt verbunden sind, unklar. Das genomweit umfassende Genexpressionsprofiling von BM-MSCs zeigte, dass die Ko-Kultivierung mit Leukämiezellen die Transkription von Genen, die mit der Signalübertragung des nukleären Faktors (NF)-κB assoziiert sind, hochregulierte. Darüber hinaus exprimierten primäre BM-MSCs von Leukämiepatienten NF-κB-Zielgene auf höheren Niveaus als ihre normalen BM-MSC-Gegenstücke. Die Blockade der NF-κB-Aktivierung durch chemische Wirkstoffe oder die Überexpression der mutierten Form des Inhibitors κB-α (IκBα) in BM-MSCs verringerte deutlich die stromamediierte Arzneimittelresistenz in Leukämiezellen in vitro und in vivo. Insbesondere unser einzigartiges in vivo-Modell der menschlichen Leukämie-BM-Mikroumgebung illustrierte einen direkten Zusammenhang zwischen der NF-κB-Aktivierung und der stromaalassoziierten Chemoprotektion. Mechanistische in vitro-Studien zeigten, dass die Interaktion zwischen dem vaskulären Zelladhäsionsmolekül 1 (VCAM-1) und dem sehr späten Antigen-4 (VLA-4) eine zentrale Rolle bei der Aktivierung von NF-κB in den stromalen und Tumorzellkompartimenten spielte. Zusammen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die wechselseitige NF-κB-Aktivierung in BM-MSCs und Leukämiezellen entscheidend für die Förderung der Chemoresistenz in den transformierten Zellen ist, und die gezielte Ansprache von NF-κB oder VLA-4/VCAM-1-Signalgebung könnte ein klinisch relevantes Mechanismus sein, um die stromamediierte Chemoresistenz in im BM ansässigen Leukämiezellen zu überwinden.