Vergleich der menschlichen apoA-I-Expression in Mausmodellen der Atherosklerose nach Gentransfer mit einem Adenovirus der zweiten Generation

Der Gentransfer und die Expression von Apolipoprotein A-I (apoA-I), dem Hauptproteinbestandteil der hochdichten Lipoproteine (HDL), ist eine potenziell attraktive Methode zur Untersuchung der Wirkungen von apoA-I auf die Atherosklerose. Wir konstruierten ein rekombinantes Adenovirus der zweiten Generation, das die menschliche apoA-I cDNA kodiert. Dieser adenovirale Vektor oder ein Kontrollvektor wurde intravenös in apoE-defizienten Mäusen gefüttert mit einer Chow-Diät und LDL-Rezeptor (LDLR)-defizienten Mäusen gefüttert mit einer westlichen Diät sowie in Kontrollwildtyp-Mäusen vom Typ C57BL/6 injiziert. Die durchschnittlichen Spitzenplasma-Konzentrationen menschlichen apoA-I betrugen 235, 324 und 276 mg/dL in apoE-defizienten, LDLR-defizienten und Wildtyp-Mäusen, respektive. Die menschlichen apoA-I-Konzentrationen sanken schnell in apoE-defizienten Mäusen und waren 6 Wochen nach der Injektion kaum nachweisbar. Im Gegensatz dazu wurden in LDLR-defizienten Mäusen wesentlich höhere Spiegels von menschlichem apoA-I aufrecht erhalten. In Wildtyp-Mäusen sanken die menschlichen apoA-I-Spiegel schneller als in LDLR-defizienten Mäusen, konnten jedoch bis zu 8 Monate nach der Virusinjektion im Plasma nachgewiesen werden. In apoE-defizienten Mäusen wurde ein erheblicher Anteil von menschlichem apoA-I mit triglyceridreichen (TG) Lipoproteinen assoziiert gefunden; im Gegensatz dazu wurde in LDLR-defizienten und Wildtyp-Mäusen die Mehrheit des menschlichen apoA-I in der HDL-Fraktion gefunden. Schließlich führte die Expression von humanem apoA-I in allen drei Mausmodellen zu einem transienten, aber signifikanten Anstieg der Triglyceridspiegel. Zusammenfassend: 1) ein rekombinantes Adenovirus der zweiten Generation führte zu einer hochgradigen Expression von menschlichem apoA-I in Mäusen; 2) signifikant höhere Spiegel von menschlichem apoA-I hielten in LDLR-defizienten Mäusen länger an im Vergleich zu apoE-defizienten Mäusen; und 3) ein erheblicher menschlicher apoA-I-Anteil wurde in apoE-defizienten Mäusen, aber nicht in LDLR-defizienten Mäusen in Verbindung mit TG-reichen Lipoproteinen gefunden.