CLN-619, ein MICA/B monoklonaler Antikörper, der die antitumorale Aktivität von angeborenen immunvermittelten Zellen fördert

HINTERGRUND: Major Histocompatibility Complex Klasse I-ähnliches Protein A und B (MICA/B) sind Liganden für den natürlichen Killer-Gruppen-2-Mitglied D (NKG2D) Rezeptor und werden breit auf Tumorzellen, aber minimal auf normalen Geweben exprimiert. Wenn zytotoxische NKG2D-exprimierende Immunzellen MICA/B binden, werden die ligandenexprimierenden Zellen zur Lyse angestrebt. Krebszellen können der NKG2D-vermittelten Zerstörung entkommen, indem sie MICA/B von ihrer Zelloberfläche über in der Tumormikroumgebung vorhandene Proteasen absondern. CLN-619 ist ein humanisierter IgG1 monoklonaler Antikörper (mAb), der an MICA/B bindet und das Absondern hemmt, was zu einer Ansammlung von MICA/B auf der Oberfläche von Tumorzellen führt. CLN-619 könnte daher therapeutische Wirkungen in einem breiten Spektrum von Malignitäten haben, indem es die MICA/B-NKG2D-Achse wiederherstellt, um NKG2D-vermittelte sowie Fc-gamma-Rezeptor-vermittelte Tumorzelllyse zu ermöglichen. METHODEN: CLN-619 wurde hinsichtlich des Bindungs-Epitops und der Affinität, der Auswirkungen auf die Oberflächen- und löslichen Spiegel von MICA/B sowie der Tumorzelltötung in vitro charakterisiert. In Mausmodellen wurde der mAb auf Tumorwachstumshemmung getestet. Der Beitrag der Fc-gamma (Fcγ) 1 Domäne zur Aktivität von CLN-619 wurde ebenfalls bewertet. ERGEBNISSE: CLN-619 bindet mit hoher Affinität an die Alpha-3-Domäne von MICA/B, ohne die Interaktion mit NKG2D auf natürlichen Killerzellen zu behindern. CLN-619 erhöhte das Niveau der Zelloberflächenexpression von MICA/B und verringerte gleichzeitig die Spiegel von löslichem MICA/B in Zellkultur-Assays. Die Behandlung von Krebszelllinien mit CLN-619 induzierte antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose. CLN-619 führte zu einer starken Hemmung des Tumorwachstums in mehreren Xenograft-Modellen und erhöhte das überleben von Mäusen in einem disseminierten Krebsmodell. SCHLUSSFOLGERUNGEN: CLN-619 hemmte die Absonderung von MICA/B, um effektiv zytotoxische Signalwege in Immunzellen wiederherzustellen. Eine starke antitumorale Aktivität von CLN-619 als Monotherapie wurde in mehreren präklinischen Modellen beobachtet. Die Aktivität von CLN-619 erforderte eine funktionale Fcγ1-Domäne, was auf die Notwendigkeit einer gleichzeitigen Bindung von NKG2D und Cluster of Differentiation 16A (CD16A) auf Immunzellen für optimale Zytotoxizität hinweist. Die hier berichteten präklinischen Daten unterstützen die Bewertung von CLN-619 bei Patienten mit Krebs.