Reprogrammierung des Melanomgenoms durch Kerntransplantation

Wir haben die Kerntransplantation genutzt, um zu testen, ob die Reprogrammierungsaktivität von Eizellen die Entwicklungspluripotenz maligner Krebszellen wiederherstellen kann. Hier zeigen wir, dass die Zellkerne von Leukämie-, Lymphom- und Brustkrebszellen eine normale Präimplantationsentwicklung bis zur Blastozysten-Stufe unterstützen konnten, aber keine embryonalen Stammzellen (ES-Zellen) produzierten. Eine Blastozyste, die aus einem RAS-induzierbaren Melanomkern kloniert wurde, gab jedoch Anlass zu ES-Zellen mit dem Potenzial, in vivo in mehrere Zelltypen zu differenzieren, einschließlich Melanozyten, Lymphozyten und Fibroblasten. Chimeras, die aus diesen ES-Zellen erzeugt wurden, entwickelten Krebs mit höherer Penetranz, kürzerer Latenz und einem erweiterten Tumorspektrum im Vergleich zum Spendermausmodell. Diese Ergebnisse zeigen, dass die sekundären Veränderungen eines Melanomkerns mit einem breiten Entwicklungspotential kompatibel sind, aber Mäuse bei der Reaktivierung von RAS für Melanome und andere maligne Tumoren prädisponieren. Unsere Erkenntnisse dienen als Paradigma für die Untersuchung des tumorigene Effekts eines bestimmten Krebsgenoms im Kontext eines ganzen Tieres.