Neuartige therapeutische Inhibitoren des c-Met-Signalwegs bei Krebs

Eine Vielzahl von menschlichen Malignomen zeigt eine anhaltende c-Met-Stimulation, Überexpression oder Mutation, einschließlich Karzinome der Brust, Leber, Lunge, Eierstöcke, Niere und Schilddrüse. Besonders bemerkenswert sind aktivierende Mutationen im c-Met, die positiv bei Patienten mit einer bestimmten erblichen Form von papillärem Nierenkrebs identifiziert wurden, was c-Met direkt in die menschliche Tumorigenese einbezieht. Abnormale Signalübertragung des c-Met-Signalwegs aufgrund der Dysregulation des c-Met-Rezeptors oder der Überexpression seines Liganden, des Hepatozyten-Wachstumsfaktors (HGF), wurde mit einem aggressiven Phänotyp assoziiert. Umfangreiche Hinweise darauf, dass die c-Met-Signalübertragung an der Progression und Ausbreitung mehrerer Krebserkrankungen beteiligt ist, sowie ein vertieftes Verständnis seiner Rolle in der Erkrankung haben erhebliches Interesse an c-Met und HGF als Hauptziele in der Krebsmedikamentenentwicklung geweckt. Dies hat zur Entwicklung einer Vielzahl von c-Met-Signalwegsantagonisten mit potenziellen klinischen Anwendungen geführt. Die drei Hauptansätze der wegselektiven Entwicklung von Antikrebsmitteln umfassen den Antagonismus der Ligand/Rezeptor-Interaktion, die Hemmung der katalytischen Aktivität der Tyrosinkinase und die Blockade der Rezeptor/Effektor-Interaktion. Mehrere c-Met-Antagonisten befinden sich nun in klinischer Prüfung. Erste klinische Ergebnisse einiger dieser Wirkstoffe, einschließlich sowohl monoklonaler Antikörper als auch kleiner Moleküle zur Hemmung der Tyrosinkinase, waren vielversprechend. Mehrere multizielgerichtete Therapien wurden ebenfalls klinisch untersucht und haben besonders hinsichtlich der Hemmung der Tyrosinkinase vielversprechende Ergebnisse gezeigt.