Induktion und Phosphorylierung des αB-Kristallin-Gens durch MKK6-aktiviertes p38

Die MAPK-Kinase MKK6 stimuliert selektiv p38 MAPK und bietet Schutz gegen stressinduzierte Apoptose in Herzmyozyten. Die nachgelagerten Ereignisse von p38, die diesen Schutz vermitteln, sind jedoch unbekannt. Das kleine Hitzeschockprotein alphaB-Kristallin, das nur in wenigen Zelltypen exprimiert wird, einschließlich Herzmyozyten, könnte an der MKK6-vermittelten Zytoprotektion teilnehmen. In der vorliegenden Studie zeigten wir, dass die Expression von MKK6(Glu), einer aktiven Form von MKK6, in kultivierten Herzmyozyten zu p38-abhängigen Erhöhungen von alphaB-Kristallin-mRNA, -Protein und -Transkription führte. MKK6(Glu) induzierte auch die p38-abhängige Aktivierung der nachgeschalteten MAPK-aktivierten Proteinkinase MAPKAP-K2 sowie die Phosphorylierung von alphaB-Kristallin an Serin-59. Zunächst stimulierte die Exposition der Zellen gegenüber dem hyperosmotischen Stressor Sorbitol MKK6, p38 und MAPKAP-K2 und erhöhte die Phosphorylierung von alphaB-Kristallin an Serin 59. Nach längerer Exposition gegenüber Sorbitol begannen die Zellen jedoch, apoptotische Veränderungen zu zeigen. Diese sorbitolinduzierte Apoptose wurde erhöht, als p38 in einer Weise inhibiert wurde, die die Induktion und Phosphorylierung von alphaB-Kristallin blockieren würde. Unter diesen Bedingungen kann die Aktivierung von MKK6, p38 und MAPKAP-K2 durch Sorbitol einen gewissen Schutz gegen stressinduzierte Apoptose bieten. Diese Sichtweise wurde durch die Beobachtung unterstützt, dass die sorbitolinduzierte Apoptose in Zellen, die MKK6(Glu) exprimieren, nahezu vollständig blockiert war. Daher sind die zytoprotektiven Effekte von MKK6 in Herzmyozyten teilweise auf die Phosphorylierung von alphaB-Kristallin an Serin 59 und auf die Induktion der alphaB-Kristallin-Genexpression zurückzuführen.