BNIP3 und genetische Kontrolle des nekroseähnlichen Zelltods durch die mitochondriale Permeabilitätsübergangspore

Viele apoptotische Signalwege zielen auf Mitochondrien ab, wo sie die Freisetzung apoptogener Proteine einleiten und die vorgeschlagene mitochondriale Permeabilitätsübergangspore (PT) öffnen, die letztlich zur Aktivierung der Caspase-Proteasen führt, die für den Zelltod verantwortlich sind. BNIP3 (ehemals NIP3) ist ein Mitglied der Bcl-2-Familie, das in Mitochondrien exprimiert wird und Apoptose ohne funktionale BH3-Domäne induziert. Wir berichten, dass endogenes BNIP3 lose mit der mitochondrialen Membran in normalem Gewebe assoziiert ist, aber während der Induktion des Zelltods vollständig in die äußere Mitochondrienmembran integriert wird, wobei das N-terminal im Zytoplasma und das C-terminal in der Membran liegt. Überraschenderweise ist der durch BNIP3 vermittelte Zelltod unabhängig von Apaf-1, Caspase-Aktivierung, Cytochrom c-Freisetzung und nuklearer Translokation des Apoptose-induzierenden Faktors. Zellen, die mit BNIP3 transfiziert sind, zeigen jedoch eine frühe Permeabilität der Plasmamembran, mitochondriale Schäden, ausgedehnte zytoplasmatische Vakuolisierung und mitochondriale Autophagie, was zu einem Morphotyp führt, der typisch für Nekrose ist. Diese Veränderungen wurden von einer schnellen und tiefgreifenden mitochondrialen Dysfunktion begleitet, die durch das Öffnen der mitochondrialen PT-Pore, die Unterdrückung des protonischen elektrochemischen Gradienten (Deltapsim) und eine erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies gekennzeichnet ist. Die PT-Porenhemmer Cyclosporin A und Bongkrekinsäure blockierten die mitochondriale Dysregulation und den Zelltod. Wir schlagen vor, dass BNIP3 ein Gen ist, das einen nekroseähnlichen Zelltod durch das Öffnen der PT-Pore und mitochondriale Dysfunktion vermittelt.