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Die streng kontrollierte proteolytische Abbau des extrazellulären Matrix durch eindringende mikrovasculäre Endothelzellen wird als notwendiger Bestandteil des angiogenen Prozesses angesehen. Wir haben zuvor die Induktion von Plasminogen-Aktivatoren (PAs) in bovinen mikrovasculären Endothelzellen (BME) durch drei Agenzien, die Angiogenese in vitro induzieren: basisches FGF (bFGF), PMA und Natriumorthovanadat, nachgewiesen. Überraschenderweise fanden wir heraus, dass diese Agenzien auch die Aktivität und mRNA des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors-1 (PAI-1) in BME-Zellen induzieren. Wir haben auch festgestellt, dass der transformierende Wachstumsfaktor-beta 1 (TGF-beta 1), der in vitro eine Reihe von Endothelzellfunktionen moduliert, die für die Angiogenese relevant sind, sowohl PAI-1 als auch Urokinase-typische PA (u-PA) mRNA erhöht. Somit wird die Produktion sowohl von Proteasen als auch von Protease-Inhibitoren durch angiogene Agenzien und TGF-beta 1 erhöht. Allerdings sind die Kinetik und die Amplitude der Induktion von PAI-1 und u-PA mRNA durch diese Agenzien auffallend unterschiedlich. Wir haben das Verhältnis der u-PA:PAI-1 mRNA-Spiegel als Indikator für das proteolytische Gleichgewicht verwendet. Dieses Verhältnis neigt sich in Richtung einer erhöhten Proteolyse als Reaktion auf bFGF, in Richtung Antiproteolyse als Reaktion auf TGF-beta 1 und ist ähnlich dem in unbehandelten Kulturen, wenn die beiden Agenzien gleichzeitig hinzugefügt werden. Mithilfe eines in vitro Angiogenese-Assays in dreidimensionalen Fibringeranen haben wir festgestellt, dass TGF-beta 1 die bFGF-induzierte Bildung von rohrartigen Strukturen hemmt, was zur Bildung von soliden Endothelzellsträngen in den oberflächlichen Teilen des Gels führt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein netto positives proteolytisches Gleichgewicht für die Bildung des Kapillarlumens erforderlich ist. Eine neue Perspektive wird auf die Beziehung zwischen der Invasion der extrazellulären Matrix, der Lumenbildung und dem netto proteolytischen Gleichgewicht präsentiert, wodurch das Zusammenspiel zwischen angiogenese-modulierenden Zytokinen wie bFGF und TGF-beta 1 reflektiert wird.
Pepper et al. (Mi,) haben diese Frage untersucht.