FAK vermittelt die LPS-induzierte entzündliche Lungenschädigung durch Interaktion mit TAK1 und Aktivierung des TAK1-NFκB-Wegs

Akute Lungenschädigung (ALI), gekennzeichnet durch entzündliche Schäden, stellt eine große klinische Herausforderung dar. Die Entwicklung spezifischer Behandlungsoptionen für ALI erfordert die Identifizierung neuartiger gezielter Signalwege. Neueste Studien berichteten, dass Endotoxin Lipopolysaccharid (LPS) eine TLR4-abhängige Aktivierung der Fokaladhäsionskinase (FAK) in Zellen des kolorektalen Adenokarzinoms induzierte, was darauf hindeutet, dass FAK an LPS-induzierten Entzündungsreaktionen beteiligt sein könnte. Hier untersuchten wir die Beteiligung und den Mechanismus von FAK bei der Vermittlung von LPS-induzierter Entzündung und ALI. Wir zeigen, dass LPS FAK in Makrophagen phosphoryliert. Entweder FAK-Inhibitoren, ortsspezifische Mutationen oder siRNA-Downregulierung von FAK unterdrücken signifikant die LPS-induzierte Produktion entzündlicher Zytokine in Makrophagen. Die Hemmung von FAK blockierte auch die LPS-induzierte Aktivierung von MAPKs und NFκB. Mechanistisch zeigen wir, dass aktiviertes FAK direkt mit dem durch TGF-β aktivierten Kinase-1 (TAK1), einem upstream Kinase von MAPKs und NFκB, interagiert und dann TAK1 bei Ser412 phosphoryliert. In einem Mäusemodell der LPS-induzierten ALI unterdrückte die pharmakologische Hemmung von FAK die FAK/TAK-Aktivierung und die entzündliche Reaktion in Lungengewebe. Diese Aktivitäten führten zur Erhaltung des Lungengewebes bei mit LPS belasteten Mäusen und erhöhten das Überleben während des LPS-induzierten septischen Schocks. Insgesamt veranschaulichen unsere Ergebnisse eine neuartige FAK-TAK1-NFκB-Signalachse in der LPS-induzierten Entzündung und ALI und unterstützen FAK als potenzielles Ziel für die Behandlung von ALI.