Rolle von strukturellen und sequenziellen Informationen bei der Vorhersage von Änderungen der Protein-Stabilität: Vergleich zwischen begrabenen und teilweise begrabenen Mutationen

Die Vorhersage von durch Mutationen induzierten Änderungen der Protein-Stabilität ist eine der größten Herausforderungen in der Molekularbiologie. In dieser Arbeit analysierten wir die Korrelation zwischen Stabilitätsänderungen, die durch begrabene und teilweise begrabene Mutationen verursacht wurden, und Änderungen in 48 physikochemischen, energetischen und konformationalen Eigenschaften. Wir fanden heraus, dass Eigenschaften, die die Hydrophobizität widerspiegeln, stark mit der Stabilität begrabener Mutationen korrelieren, und es bestand eine direkte Beziehung zwischen den Eigenschaftswerten und der Anzahl der Kohlenstoffatome. Die Klassifizierung von Mutationen basierend auf ihrer Position innerhalb von Helix-, Strang-, Wende- oder Wickelsegmenten verbesserte die Korrelation von Mutationen mit der Stabilität. Begrabene Mutationen innerhalb von beta-Strang-Segmenten korrelierten besser als solche in alpha-helikalen Segmenten, was auf eine stärkere Hydrophobizität der beta-Stränge hindeutet. Die Stabilitätsänderungen, die durch teilweise begrabene Mutationen in geordneten Strukturen (Helix, Strang und Wende) verursacht wurden, korrelierten am stärksten und wurden hauptsächlich durch Hydrophobizität bestimmt. Aufgrund der ungeordneten Natur von Wellen unterschied sich der Mechanismus, der ihrer Stabilität zugrunde lag, von dem der anderen Sekundärstrukturen: Die Stabilitätsänderungen aufgrund von Mutationen innerhalb der Welle wurden hauptsächlich von den Auswirkungen der Entropie beeinflusst. Eine weitere Klassifizierung von Mutationen innerhalb von Wellen, basierend auf ihrer Fähigkeit zur Wasserstoffbindung, führte zu viel stärkeren Korrelationen. Hydrophobizität war der Hauptfaktor bei der Bestimmung der Stabilität begrabener Mutationen, während Wasserstoffbrücken, andere polare Wechselwirkungen und hydrophobe Wechselwirkungen alle wichtige Faktoren für die Stabilität von teilweise begrabenen Mutationen waren. Informationen über lokale Sequenz- und Struktureffekte waren für die Vorhersage der Stabilitätsänderungen, die durch teilweise begrabene Mutationen verursacht wurden, wichtiger als für begrabene Mutationen; sie stärkten die Korrelationen im Durchschnitt um 27% über alle Datensätze.