Ein synthetisches letales Screening zeigt erhöhte Empfindlichkeit gegenüber ATR-Inhibitorbehandlungen bei Mantelzell-Lymphom mit ATM Funktionsverlust

UNBESCHRIEBEN: Mechanismen zur Erhaltung der genomischen Integrität sind entscheidend, damit Zellen vital bleiben. Es ist daher nicht überraschend, dass die Störung von Schlüsselfaktoren der DNA-Schadenantwortwege, wie dem ataxia telangiectasia-mutierten (ATM) / ataxia telangiectasia und RAD3-ähnlichen (ATR), zu einem Verlust der genomischen Integrität führt. Hier bestätigte ein synthetisches letales siRNA-Screening nicht nur ATM, sondern identifizierte zusätzlich andere Replikationskontrollproteine, deren Ablation die ATR-Inhibitor-(ATRi)-Reaktion in einem Hochdurchsatz-γ-H2AX-Assay verstärkte. Krebserkrankungen mit inaktivierenden ATM-Mutationen zeigen eine beeinträchtigte Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB) und sind auf kompensatorische Reparaturwege für das Überleben angewiesen. Daher könnte die Beeinträchtigung der ATR-Aktivität Krebszellen selektiv empfindlicher für die Tötung machen. Die ATR-Inhibition in einem ATM-defizienten Kontext führt zur Phosphorylierung der katalytischen Untereinheiten der DNA-abhängigen Proteinkinase (DNA-PKcs) und zur Induktion von γ-H2AX. Sowohl in vitro- als auch in vivo-Modelle zeigten, dass die ATR-Inhibition die Wirksamkeit bei Mantelzell-Lymphom (MCL) mit ATM Funktionsverlust im Vergleich zu ATM Wildtyp-Krebszellen erhöhte. Zusammenfassend haben einzelne ATR-Inhibitoren therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von Krebserkrankungen wie MCL, bei denen die ATM-Funktion verloren gegangen ist. IMPLIKATIONEN: Diese Daten suggerieren, dass einzelne ATR-Inhibitoren therapeutischen Nutzen haben und dass ATR ein komplexes und koordiniertes Set von Proteinen verwendet, um die genomische Stabilität aufrechtzuerhalten, was weiter ausgenutzt werden könnte.