Mausmutanten ohne den Typ 2 IGF-Rezeptor (IGF2R) werden aus der perinatalen Letalität in Igf2- und Igf1r-Null-Hintergründen gerettet

Die kationabhängigen und kationunabhängigen Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren (CD- und CI-MPRs) binden den Phosphomannosyl-Erkennungsmarker lysosomaler Hydrolasen, interagieren jedoch bei Säugetieren auch mit dem insulinähnlichen Wachstumsfaktor II (IGF-II). Während die IGF-Signalgebung durch den Typ 1 IGF-Rezeptor (IGF1R) vermittelt wird, dient der Typ 2 Rezeptor (IGF2R/CI-MPR) dem Turnover von IGF-II. Mausmutanten, die maternale eine gezielte Störung des geprägten Igf2r-Gens erben, das normalerweise nur vom mütterlichen Allel exprimiert wird, haben erhöhte Serum- und Gewebespiegel von IGF-II und zeigen Überwuchs (135 % des normalen Geburtsgewichts) sowie generalisierte Organomegalie, einen korkenzieherförmigen Schwanz, postaxiale Polydaktylie, Herzauffälligkeiten und Ödeme. Diese Mutanten sterben normalerweise perinatal, aber eine kleine Minderheit kann überleben, abhängig vom genetischen Hintergrund, und kann gelegentlich fortpflanzen, mit Ausnahme von einigen Weibchen, die durch eine perforierte Vagina und Hydrometrocolpos gekennzeichnet sind. Dies steht im Einklang mit der Hypothese, dass die Letalität in Abwesenheit des IGF2R-vermittelten Turnovers durch einen Überschuss an IGF-II verursacht wird, der IGF1R überstimuliert, da Igf2r-Mutanten vollständig gerettet werden, wenn sie eine zweite Mutation tragen, die entweder IGF-II oder IGF1R beseitigt. Die normale embryonale Entwicklung der Igf1r/Igf2r-Doppelmutanten, die sich von wildtypischen Geschwistern nur im Muster des postnatalen Wachstums unterscheiden, erfolgt anscheinend durch die Signalgebung von IGF-II, das im Überschuss vorhanden ist, über einen genetisch identifizierten unbekannten Rezeptor, da dreifache Mutanten, die IGF1R, IGF2R und IGF-II fehlen, nicht lebensfähige Zwerge (30 % der normalen Größe) sind. Im Gegensatz zu den Igf2r/Igf2-Doppelmutanten überleben Mäuse, die IGF2R/CI-MPR und CD-MPR fehlen, in einem IGF-II-Null-Hintergrund in sehr geringer Frequenz und nur für einige postnatale Wochen, was darauf hinweist, dass der durch Mannose-6-Phosphat vermittelte lysosomale Enzymtransport für die Lebensfähigkeit entscheidend ist.