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Inositol-Pyrophosphate, wie Diphosphoinositol-Pentakisphosphat (IP(7)), sind wasserlösliche Inositol-Phosphate, die hochenergetische Diphosphat-Gruppen im Inositolring enthalten. Inositol-Hexakisphosphat-Kinase 1 (IP6K1) beteiligt sich an der Synthese von Inositol-Pyrophosphaten, indem sie Inositol-Hexakisphosphat (IP(6)) in IP(7) umwandelt. In der vorliegenden Studie zeigen wir, dass aus Maus-embryonalen Fibroblasten (MEFs), denen IP6K1 fehlt, die DNA-Schadenreparatur über homologe Rekombination (HR) beeinträchtigt ist. IP6K1-Knock-out-MEFs zeigen eine verringerte Lebensfähigkeit und eine reduzierte Erholung nach Induktion von DNA-Schäden durch den Replikationsstress-Induktor Hydroxyurea oder das radiomimetische Antibiotikum Neocarzinostatin. Zellen, denen IP6K1 fehlt, verweilen nach genotoxischem Stress, und Marker, die mit der DNA-Reparatur assoziiert sind, werden zu DNA-Schadenorten rekrutiert, was darauf hinweist, dass die HR-Reparatur in diesen Zellen eingeleitet wird. Allerdings schreitet die Reparatur nicht zur Vollständigkeit fort, da diese Marker lange nach der Entfernung des Medikaments als nukleäre Foki bestehen bleiben. Ein Teil der IP6K1-defizienten MEFs proliferiert weiterhin, trotz der Persistenz von DNA-Schäden, was die Zellen anfälliger für chromosomale Aberrationen macht. Die Expression von katalytisch aktivem, aber nicht inaktivem IP6K1 kann den Reparaturprozess in Knock-out-MEFs wiederherstellen, was darauf hinweist, dass Inositol-Pyrophosphate für die HR-vermittelte Reparatur erforderlich sind. Unsere Studie hebt daher die Inositol-Pyrophosphate als neuartige kleine Molekülregulatoren der HR-Signalgebung bei Säugetieren hervor.
Jadav et al. (Do,) haben diese Frage untersucht.