Mechanismen der Stimulation von Interleukin-1 beta und Tumornekrosefaktor-alpha durch Komponenten von Mycobacterium tuberculosis.

Die granulomatöse Immunreaktion bei Tuberkulose ist durch verzögerte Hypersensitivität gekennzeichnet und wird durch verschiedene Zytokine vermittelt, die von den stimulierten mononukleären Phagozyten freigesetzt werden, einschließlich Tumornekrosefaktor-alpha (TNF alpha) und IL-1 beta. Wir haben gezeigt, dass die Zellwandkomponente lipoarabinomannan (LAM) von Mycobacterium tuberculosis, das mykobakterielle Hitzeschockprotein-65 kD und der M. tuberculosis-Kulturfiltrat, frei von LPS, wie durch den Amebocyte-Lysat-Test bewertet, die Produktion von TNF alpha und IL-1 beta-Proteinen sowie mRNA aus mononukleären Phagozyten (THP-1-Zellen) stimuliert. Der Effekt von LAM auf die Freisetzung dieser Zytokine war spezifisch, da nur die LAM-Stimulation durch monoklonale Antikörper gegen LAM inhibiert wurde. Interessanterweise fanden wir, dass LAM und das endotoxinhaltige Gram-negative Bakterienzellwandvermittelnde LPS möglicherweise einen ähnlichen Mechanismus in ihrer stimulierenden Wirkung teilen, wie durch die Inhibition der TNF alpha- und IL-1 beta-Freisetzung durch monoklonale Antikörper gegen CD14 gezeigt. Der monoklonale Anti-CD14-Antikörper MY4 hemmte sowohl die TNF alpha- als auch die IL-1 beta-Freisetzung bei LAM und LPS, aber es wurde kein Effekt bei anderen mykobakteriellen Proteinen beobachtet. Ein Isotyp-Antikörper-Kontrollversuch hemmte die Freisetzung von Zytokinen unter denselben experimentellen Bedingungen nicht. M. tuberculosis und seine Komponenten erhöhten die IL-1 beta- und TNF alpha-mRNAs in THP-1-Zellen. Der Nuclear-Run-On-Test für IL-1 beta zeigte, dass LAM die Transkriptionsrate erhöhte. Die Induktion von IL-1 beta wurde auf Transkriptionsebene reguliert, wobei diese Stimuli über cis-wirkende Elemente an der 5'-Flankierungsregion der IL-1 beta- genomischen DNA wirkten. Die Zellwandkomponente LAM von M. tuberculosis wirkt ähnlich wie LPS, indem sie die Freisetzung der Zytokine TNF alpha und IL-1 beta durch CD14 und die Synthese auf Transkriptionsebene aktiviert; beide Zytokine sind Schlüsselfaktoren der schützerischen Immunantwort des Wirts auf Tuberkulose.