Neuroprotektive Wirkungen von Regulatoren des Glycogen-Synthase-Kinase-3β-Signalwegs in einem transgenen Modell der Alzheimer-Krankheit sind mit einer reduzierten Phosphorylierung des Amyloid-Vorläuferproteins assoziiert.

Der Glycogen-Synthase-Kinase-3beta (GSK3beta)-Weg spielt eine wichtige Rolle bei der Vermittlung des Schicksals von Neuronen und der synaptischen Plastizität. Bei der Alzheimer-Krankheit (AD) könnte die abnormale Aktivierung dieses Weges eine wichtige Rolle bei der Neurodegeneration spielen, und Verbindungen wie Lithium, die die GSK3beta-Aktivität modulieren, haben gezeigt, dass sie die Amyloidproduktion und die Tau-Phosphorylierung in transgenen Mäusen mit Amyloid-Vorläuferprotein (APP) reduzieren. Es ist jedoch unklar, ob die Regulation von GSK3beta in APP tg-Mäusen neuroprotektiv ist. In diesem Kontext war das Hauptziel der vorliegenden Studie zu bestimmen, ob pharmakologische oder genetische Manipulationen, die den GSK3beta-Weg blockieren, die neurodegenerativen Veränderungen in APP tg-Mäusen verbessern könnten und um die beteiligten Mechanismen besser zu verstehen. Zu diesem Zweck wurden zwei Versuchsreihen durchgeführt. Zunächst wurden tg-Mäuse, die das mutierte menschliche APP unter dem Thy1-Promotor (hAPP tg) exprimieren, entweder mit Lithiumchlorid oder nur mit Kochsalzlösung behandelt. Zweitens wurden hAPP tg-Mäuse mit GSK3beta tg-Mäusen gekreuzt, bei denen die Überexpression dieses Signalproteins zu einem dominant-negativen (DN) Effekt mit Hemmung der Aktivität führt. HAPP tg-Mäuse, die mit Lithium behandelt wurden oder die mit DN-GSK3beta tg-Mäusen gekreuzt wurden, zeigten eine verbesserte Leistung im Wasserlabyrinth, eine Erhaltung der dendritischen Struktur im frontalen Kortex und im Hippocampus sowie eine verringerte Tau-Phosphorylierung. Darüber hinaus war die reduzierte Aktivierung von GSK3beta mit geringeren APP-Phosphorylierungsgraden assoziiert, was zu einer verminderten Amyloid-beta-Produktion führte. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie, dass die Modulation des GSK3beta-Signalwegs auch neuroprotektive Wirkungen in tg-Mäusen haben könnte, indem sie die APP-Reifung und -Verarbeitung reguliert und unterstützt weiter die Vorstellung, dass GSK3beta ein geeignetes Ziel für die Behandlung von AD sein könnte.