Hat die IDO1-Inhibitoren eine klinische Zukunft nach dem Scheitern von Epacadostat bei Melanomen?

Indolamin-2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) trägt zur Tumorimmunosuppression bei, indem es Tryptophan enzymatisch abbaut, das für die T-Zell-Aktivität erforderlich ist, und Kynurenin produziert. Kleinmolekulare Inhibitoren wie Epacadostat wurden entwickelt, um die IDO1-Aktivität zu blockieren. In präklinischen Modellen können sie die antitumorale T-Zell-Immunität wiederherstellen und synergistisch mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder Krebsimpfstoffen wirken. Basierend auf ermutigenden klinischen Ergebnissen in frühen Phasen wurde eine randomisierte Phase-III-Studie (ECHO-301/KN-252) bei metastasierendem Melanom gestartet, um den Nutzen der Hinzugabe von Epacadostat zur Referenztherapie mit Pembrolizumab zu testen. Das Ergebnis war negativ. Wir überprüfen kurz die klinischen Studien, die Epacadostat bei Krebspatienten untersucht haben, und diskutieren mögliche Erklärungen für dieses negative Ergebnis. Wir schlagen Wege vor, um die klinische Entwicklung von Verbindungen, die den IDO1-Weg ansprechen, wieder aufzunehmen, die unserer Ansicht nach ein attraktives Ziel für die Krebsimmuntherapie bleibt.