Hohe Zellendichte erhöht die Lebensfähigkeit von Glioblastomzellen unter Glukosemangel durch den Abbau des Cystin/Glutamat-Transporters xCT (SLC7A11)

besteht aus der Leichtkettenuntereinheit xCT (SLC7A11) und der Schwerkettenuntereinheit CD98 (4F2hc oder SLC3A2) und tauscht extrazelluläres Cystin gegen intrazelluläres Glutamat an der Plasmamembran aus. Das importierte Cystin wird zu Cystein reduziert und für die Synthese von GSH verwendet, einem der wichtigsten Antioxidantien in Krebszellen. Da Krebszellen erhöhte Mengen an reaktiven Sauerstoffspezies haben, wird xCT, das für den Cystin-Glutamat-Austausch verantwortlich ist, in vielen Krebsarten, einschließlich Glioblastom, überexprimiert. Unter glucoselimitierten Bedingungen führt jedoch die xCT-Überexpression zur Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies und zum Zelltod. Hier berichten wir, dass das Zellüberleben unter Glukosemangel von der Zellendichte abhängt. Wir fanden heraus, dass eine hohe Zellendichte (HD) die xCT-Spiegel herunterreguliert und die Zellviabilität unter Glukosemangel erhöht. Wir fanden auch heraus, dass das Wachstum von Glioblastomzellen bei HD mTOR inaktiviert und dass die Behandlung von Zellen, die bei niedriger Dichte gezüchtet wurden, mit dem mTOR-Inhibitor Torin 1 xCT herunterreguliert und den durch Glukosemangel induzierten Zelltod hemmt. Der Lysosomenhemmer Bafilomycin A1 unterdrückte die xCT-Herunterregulierung in bei HD kultivierten Glioblastomzellen und in mit Torin 1 behandelten Zellen, die bei niedriger Dichte gewachsen sind. Darüber hinaus stellte die Exposition gegenüber Bafilomycin A1 oder die ectopische xCT-Expression den durch Glukosemangel induzierten Zelltod bei HD wieder her. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass HD mTOR inaktiviert und den lysosomalen Abbau von xCT fördert, was zu einer verbesserten Lebensfähigkeit von Glioblastomzellen unter glucoselimitierten Bedingungen führt. Unsere Ergebnisse liefern Hinweise, dass die Kontrolle der xCT-Proteinausdrücke durch lysosomalen Abbau ein wichtiger Mechanismus für die metabolische Anpassung in Glioblastomzellen ist.