G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) sind zentrale Mediatoren der zellulären Signalübertragung, die grundlegende physiologische und pathophysiologische Prozesse steuern. Diese zentrale Rolle macht sie zu prominenten Zielstrukturen für eine Vielzahl von Erkrankungen. Das Konzept der GPCR-abhängigen Signalübertragung wurde zunächst definiert durch die Fähigkeit des Rezeptors, G-Proteine im Vergleich zu β-Arrestinen unterschiedlich zu aktivieren. Die Forschung hat dieses Paradigma seitdem erweitert, um verschiedene Mechanismen aufzudecken, einschließlich der bevorzugten Kopplung an spezifische Gα-Subtypen, räumlich getrennte Signalübertragung, Regulation durch posttranslationalen Modifikationen (z.B. Phosphorylierung) und unterschiedliche Ausgänge von Rezeptor-Oligomeren. Zusammen beleuchten diese Erkenntnisse das komplexe Signalisierungsrepertoire der GPCRs. Die Nutzung der biased Signalübertragung zur Aktivierung vorteilhafter Signalwege bietet daher einen überzeugenden Weg zu Therapeutika mit verbesserter Wirksamkeit und reduzierten unerwünschten Wirkungen. Diese Übersicht untersucht die Evolution der Konzepte der GPCR-abhängigen Signalübertragung und bewertet die aktuelle Pipeline an experimentellen und zugelassenen Arzneimitteln, die aus diesem Paradigma hervorgehen.
Li et al. (Tue,) haben diese Frage untersucht.