Ein Mangel an G9a verbessert die Muskelregeneration durch IL13/Musclin-vermittelten Austausch zwischen Makrophagen und Myofasern

Zusammenfassung Die regenerative Kapazität der Muskeln nimmt mit dem Alter und bei Krankheiten ab, was zu Muskelverlust und verkürzter Lebensdauer führt. Das Versagen der Muskelregeneration ist mit einem gestörten Netzwerk verbunden, das von mehreren muskelhaltigen Zelltypen orchestriert wird; ob und wie das Zusammenspiel zwischen Makrophagen und Myofasern zu diesem Prozess beiträgt, ist weitgehend unbekannt. Hier berichten wir über die Hochregulierung der Histon-Methyltransferase G9a sowohl im alternden menschlichen Muskel als auch im Mausmuskel nach einer Verletzung. Die Deletion von G9a in myeloischen Zellen oder Myofasern beschleunigt die Muskelregeneration. Mechanistisch reguliert G9a die Produktion von interleukin 13 (IL13), das von Makrophagen abgeleitet wird, und hemmt das von Myofasern abgeleitete Myokin Musclin, um die Myogenese und den Phänotypübergang von Makrophagen während der Muskelregeneration zu hemmen. Sowohl IL13 als auch Musclin beschleunigten für sich genommen die Muskelregeneration, und ihre kombinierte Verabreichung zeigte synergetische Effekte mit therapeutischem Potenzial für Muskeldegenerationsstörungen. Insgesamt heben wir einen Austausch zwischen Makrophagen und Myofasern durch IL13-Stat6-Signalgebung und Musclin hervor, die beide von G9a reguliert werden und ein pro-reparatives Mikroumfeld nach einer Muskelverletzung steuern, mit therapeutischem Potenzial für Muskeldegenerationsstörungen.